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內皮抑素的表達與直腸癌侵襲行為的關系
Relationship between endostatin expression and the invasion of rectal cancer
ABSTRACT: Objective To investigate the relation of endostatin (ES) and the vascular formation in rectal cancer, and the effect of ES on the invasion of rectal cancer. Methods The expression level of ES and microvessel density (MVD) in 10 cases of normal rectal tissues and 40 cases of rectal cancer were detected by immunohistochemistry staining. Results The expression level of ES in normal rectal tissues was obviously stronger than that in rectal cancer (P<0.05). There was a negative relation between the expression level of ES and MVD in rectal cancer with the changes of the depth of infiltration and lymph node metastasis (P<0.05). Conclusion With the decrease of ES, the number of knubbly vessels increases. The decrease of ES can promote infiltration of rectal cancer and metastasis of lymph node.
KEY WORDS: endostatin; microvessel density; rectal cancer
新近研究表明，血管生成在惡性腫瘤的生長、侵襲及轉移中具有重要作用，血管生成的啟動是腫瘤微環境中血管生成刺激因子和抑制因子平衡改變的結果。內皮抑素(endostatin, ES)是近年來發現的抑制腫瘤血管生成的一種細胞因子，為ⅩⅧ型膠原C?末端的184個氨基酸片段，能通過誘導內皮細胞的凋亡、阻斷血管內皮生長因子的作用、抑制基質金屬蛋白酶活性等多種途徑抑制新生血管生長，進而抑制腫瘤生長和轉移[1]。腫瘤微血管密度(microvessel density, MVD)是判斷腫瘤血管生成的定量指標[2]。本研究通過檢測直腸癌組織中ES蛋白的表達與MVD，探討 ES與直腸癌血管形成的關系以及在直腸癌侵襲行為中的作用。
1 材料與方法
1.1 臨床資料 選取我院1999-2002年間直腸癌切除術后的石蠟包埋組織40例，其中男性16例、女性24例，年齡20-75歲，平均年齡55歲。正常直腸組織10例為對照。按Dukes分期A期7例，B期15例，C期18例。
1.2 檢測方法 采用免疫組織化學SP法。鼠抗人ES單克隆抗體、鼠抗人CD34單克隆抗體和免疫組織化學染色試劑盒(SP kit) 均購自福州邁新公司。按試劑盒說明書所示步驟進行操作。
1.3 結果判定 ES陽性表達主要定位于細胞核或細胞漿，呈棕黃色。依據高倍鏡視野下(×400)陽性細胞數所占比例進行評分。1分：陽性細胞≤5%；2分：陽性細胞為5%-20%；3分：陽性細胞為21%-50%；4分：陽性細胞>50%。MVD的測量方法：在高倍鏡視野下(×400)隨機計數5個視野的被CD34染成棕黃色的血管數目，取其平均值作為MVD，每一個與鄰近的微血管明顯分離的陽性染色的血管內皮細胞或內皮細胞簇均視為獨立的微血管。
1.4 統計學方法 采用SPSS10.0統計軟件進行統計學處理，實驗數據用均數±標準差(±s)表示，組間比較采用單因素方差 分析 ，相關分析采用秩和檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 正常直腸組織與直腸癌組織中ES的表達及MVD ES陽性表達主要在正常直腸黏膜組織。直腸癌組織中邊緣區細胞ES染色要強于中心區，一些壞死組織周邊區也可見到強陽性染色出現。直腸癌組織的MVD明顯高于正常黏膜組織(P<0.05，表1)。
表1 正常直腸組織與直腸癌組織中ES 的表達及MVD（略）
Table 1 The expression level of ES and MVD in normal rectal tissues and rectal cancer
*P<0.05 vs. normal rectal tissue
2.2 直腸癌組織中ES的表達、MVD與臨床病理特征的關系 依癌組織浸潤深度分為黏膜層、肌層、全層三組，隨浸潤深度的增加，直腸癌組織中ES表達與MVD呈負相關關系(rs=-0.786, P<0.05)。直腸癌浸潤越深，ES蛋白的表達越低，而MVD增加(表2)。
[next]
表2 直腸癌的浸潤深度與ES表達及MVD的關系（略）
Table 2 The effect of the expression level of ES and MVD on the depth of infiltration in rectal cancer
△P<0.05 vs. mucous membrane; *P<0.05 vs. mucous membrane and muscular layer
2.3 直腸癌組織中ES的表達、MVD與淋巴結轉移的關系 按淋巴結轉移情況分為有淋巴結轉移與無淋巴結轉移兩組，兩組間直腸癌組織中ES表達及MVD有顯著性差異(P<0.05，表3)。
表3 淋巴結轉移與ES表達及MVD的關系（略）
Table 3 The effect of the expression level of ES and MVD on the lymph node metastasis in rectal cancer
*P<0.05 vs. no lymph node metastasis
3 討論
腫瘤從靜止狀態 發展 到伴隨血管新生的浸潤狀態，其關鍵在于血管形成因子與血管形成抑制因子之間平衡狀態的改變[3]。在腫瘤組織中正是因為這種平衡狀態受到破壞，誘發新生血管的形成，構成了腫瘤發生發展的病理基礎。20世紀90年代初，Folkman[4]發現實體腫瘤的發生、生長、浸潤以及轉移均依賴于新生血管的形成。腫瘤血管生成的啟動是多種因素的共同結果，通常是血管抑制調節因子失活或缺失，血管生長刺激因子從基質中釋放并作用于內皮細胞的結果。近年來有關大腸癌血管形成因子的報道較多，包括成纖維生長因子、血管內皮生長因子等[5]。多數 研究 顯示腫瘤微血管生成與大腸癌的Dukes分期、淋巴結轉移及預后等均有較密切的關系[6]。同時，許多惡性腫瘤也分泌血管生成抑制因子，包括血管抑素和血小板凝血酶敏感蛋白等。ES是一種特異的內皮細胞增殖抑制劑，具有很強的抑制血管生成的作用[7]，可通過誘導腫瘤血管內皮細胞凋亡從而提高腫瘤細胞的凋亡速率。此外，它還通過其他途徑抑制腫瘤血管的生成，如直接抑制血管生長和抑制血管內皮細胞增殖。ES特異性地抑制內皮細胞的增殖，其機制可能與內皮細胞凋亡的增加或細胞周期的改變有關[8]。ES通過抑制腫瘤血管的生長，導致腫瘤缺氧，從而促進腫瘤細胞壞死、凋亡[9]。本研究發現，直腸癌組織與正常直腸組織相比較，ES蛋白的表達明顯減少，MVD顯著增高。表明隨著血管生成抑制因子分泌的減少，腫瘤組織血管生成增加，提示新生血管的形成有利于癌腫的發生。這與相關研究結果一致[3,10]。腫瘤血管的形成具有一定的組織侵襲性，腫瘤細胞可沿新形成血管開啟的組織裂隙向外侵襲，侵蝕周圍組織。微血管密度越高進入循環的瘤細胞數相對也較高,且這些腫瘤細胞在轉移灶內誘發微血管形成的能力也較強，故微血管密度高的腫瘤易發生浸潤、轉移。對大腸癌的研究證實，MVD與大腸癌轉移和復發有密切關系，MVD高的易發生轉移或復發[11?12]，5年生存率相對較低。Tanigawa[13]對133例大腸癌患者研究發現生存率超過6年的MVD均值是96±41，死于術后復發的MVD為133±45。用Cox風險模型多因素 分析 顯示MVD是有價值的獨立預后因素，進一步研究表明MVD與大腸癌血源性轉移相關。MVD是大腸癌生物學行為重要相關因素，可預測患者轉移和早期死亡。Tomisaki[14]對175例原發性大腸癌研究也認為MVD高的患者有血源性轉移傾向,易發生肝轉移。本研究發現，在直腸癌組織中，隨腫瘤浸潤深度的增加及淋巴結轉移發生，ES表達降低，MVD升高，ES表達與MVD呈負相關關系。表明ES下調引起微血管的形成，MVD升高，進而促進腫瘤的浸潤與轉移，在直腸癌侵襲過程中起著重要作用。提示直腸癌浸潤、轉移不僅與血管生成有關，同時亦與血管生成抑制因素有密切的關系。綜上所述，我們可以推測，運用外源性ES來阻斷腫瘤血管的生成，可以起到抑制直腸癌腫瘤組織生長和轉移的作用。有報道用外源性的ES 治療 膀胱癌[15]、結腸癌[16]和胃癌[17]等惡性腫瘤，臨床實驗結果表明能明顯縮小腫瘤，并能阻止癌細胞的轉移。隨著研究的深入，ES可能在直腸癌的基因治療方面發揮一定的作用，用其配合常規的手術、化療、放療和免疫治療,將會進一步提高腫瘤的治療效果。
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