高血糖對機體的影響及圍術期血糖控制的研究進展
畢業論文糖尿病是1種常見的內分泌代謝病，它是1組以慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝疾病群。據WHO估計，全球目前有1.5億糖尿病患者，預計到2025年，這個數字將會增加到3億。糖尿病患者約占總體人群的2％～5％，其中大約有50％的糖尿病患者需要經歷手術及麻醉。由于圍術期血糖控制情況直接關系手術、麻醉風險及患者預后，因而圍術期高血糖癥作為1個獨立性的危險因素日益受到重視[1]。本文擬就高血糖對機體的影響、圍術期胰島素及GIK的應用、血糖控制的新近研究進展做1綜述。
1 高血糖對機體的影響
1.1高血糖對心血管系統的影響
高血糖對心血管系統的影響是多方面的，研究證實中度高血糖即可引起冠狀動脈血供減少。Marfella等[2]研究發現，健康志愿者在誘導至急性高血糖（270mg•dl-1，15mmol•l-1）后兩個小時，便會出現收縮壓和舒張壓升高、脈搏加快、血兒茶酚胺濃度升高、QT間期延長，而這些變化在高血糖狀況得到糾正之后都可以得到逆轉。另有研究顯示，同樣濃度的高血糖持續5個小時即可導致IL-6、IL-18及TNF-α的升高，而這些炎癥因子的升高都對心血管產生不利的影響。Ceriello等[3]研究發現急性高血糖可引起心肌細胞凋亡并加重術中已有的缺血再灌注損傷，進而引起心肌梗死。高血糖對心血管系統損害的另外1種機制在于其可以損傷血管內皮。內皮細胞除了作為血液與組織之間的屏障外，還在維持內環境的穩定上起到重要的作用。正常狀況下，血管內皮維持脈管系統處于1個靜止、松弛、抗血栓形成、抗氧化、抗黏附的狀態。高血糖所引起的內皮細胞功能失常包括內皮細胞黏附性增加、新血管生成紊亂、血管滲透性增加、炎癥反應、血栓形成等，而且其損害程度與高血糖的峰值呈正比關系。高血糖還可通過誘導NO化學性失活而直接改變內皮細胞功能，其他可能的機制包括觸發氧自由基的產生或激活其他通路。體外實驗研究顯示，高血糖除了可引起血流動力學的改變、損傷血管內皮及引起電生理方面的變化外，高血糖還可以增加血粘滯度、鈉尿肽水平等[4]。
1.2高血糖對神經系統的影響
高血糖是許多急性腦損傷的促發因素，它在導致腦缺血的同時還可繼發神經元的損傷、增加腦中風的概率。動物實驗表明不可逆的腦缺血或終末動脈缺血都不受高血糖的影響，而易受高血糖損傷的是腦組織中的“局部缺血性半影區”（在X線攝影時結構邊緣周圍的模糊區，圍繞重度局部缺血區的中度局部缺血性腦組織區，血液流入此區可能得到加強，以保護性的防止腦梗塞擴散）。因此，控制血糖水平也是實施腦保護的重要方法之1，可有效地預防性應用于可能發生的腦缺血患者。高血糖導致腦缺血損傷的可能機制是血糖升高在缺血缺氧時產生無氧代謝，使缺血本身已有的高乳酸濃度進1步升高，而乳酸水平的升高與神經元、星型膠質細胞及內皮細胞損傷密切相關。組織乳酸酸中毒是缺血細胞死亡的重要因素，腦組織乳酸水平超過25µg•g-1將導致不可逆性神經損傷，而缺血前組織葡萄糖水平又是組織乳酸酸中毒的直接因素。對于暴露在高血糖中的腦缺血模型，其羥自由基濃度升高，并且與腦組織的損傷呈正相關。動物實驗還表明高血糖可使細胞外谷氨酸鹽在大腦皮層聚集，谷氨酸鹽濃度的升高也可繼發神經元的損害。此外高血糖還可損傷腦血管內皮、降低腦血流、破壞血腦屏障、使嚴重低灌注半影區快速復極化及神經組織中超氧化物水平的升高[4]。
1.3高血糖對免疫系統的影響
從機械論的角度來講，高血糖對免疫系統的影響主要表現為使吞噬細胞的功能降低。已有許多研究資料顯示高血糖會影響中性粒細胞和單核細胞的黏附、趨化、吞噬和殺菌等作用。體外實驗研究發現當血糖值超過200 mg•dl-1時，白細胞的功能即可出現明顯的變化。Alexiewicz等研究發現空腹血糖濃度升高可引起分葉核白細胞內鈣離子濃度升高、細胞內ATP含量降低，進而損害白細胞的吞噬功能。新近Schiefrkofer等[5]研究發現活體細胞暴露在高血糖（180 mg•dl-1，10mmol•l-1）環境中2小時即可導致NF- B信號轉導通路激活。另外高血糖還可引起血中超氧化物濃度及硝基酪氨酸（NT）水平的升高。升高的超氧陰離子可與NO發生快速非酶促化學反應生成過氧亞硝基陰離子(peroxynitrite, ONOO-)，該反應在使NO失活的同時，還增加了ONOO-的濃度。后者是1種強氧化劑并為NO細胞毒效應的主要中介物質。ONOO- 還能衍生多種其它氧化劑, 在體內過量產生時可導致氧化損傷, 介導多種病理過程。血中升高的NT則可以誘導心肌細胞、內皮細胞、纖維原細胞的凋亡。研究還發現超氧化物介導的高血糖對心肌的毒性作用可被自由基清除劑谷光苷肽所阻止。
1.4高血糖對血液系統的影響
高血糖在增加血纖維蛋白溶解酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）活性的同時，還可以降低血纖維蛋白及組織纖維蛋白溶解酶原激活物的活性。高血糖引起的IL-6水平升高與血漿纖維蛋白原的濃度及血漿纖維蛋白原mRNA有關。在細胞水平，高血糖可改變細胞正常的氧化還原狀態，降低NO的生物利用率，使低密度脂蛋白生成增加，使促凝因子激活。已有研究顯示，糖尿病患者血小板對細胞外基質的黏附和聚集能力增強而導致血小板激活增加。此外在1項交叉、雙盲的研究中發現[6]，對2型糖尿病患者，短短4小時的急性高血糖（250 mg•dl-1，13.9mmol•l-1）就足以作為應激原而誘導血小板激活，使血小板P選擇素(CD62P)和溶酶體集成膜蛋白（LIMP）的表達增加。同時，高血糖也增加vW因子抗原、vW因子、尿11-脫氫血栓烷B2的活性。高血糖對血液系統的上述諸多影響或許可以解釋糖尿病患者住院期間經常出現的血栓形成事件。
2 圍術期胰島素與極化液（GIK）應用于高血糖癥患者的理論依據
胰島素是促進合成代謝、調節血糖的主要激素。研究發現胰島素能降低C反應蛋白水平、降低氧化應激及與其相關的心肌細胞凋亡，同時還能抑制TNF-α及炎癥轉錄因子的表達；通過胰島素合理控制血糖濃度的同時還可以降低細胞內鈣離子濃度、增加ATP含量，從而改善白細胞的吞噬作用。這些效應提示了胰島素具有廣泛的抗炎特性。此外胰島素能刺激NO的合成及釋放而起到擴張血管的作用；胰島素能改善纖維蛋白融解、降低纖維蛋白原及PAI-1、降低膠原誘導的血小板聚集及不必要的血小板激活；胰島素能抑制內皮細胞黏附分子P選擇素表達的上調，而這些對于降低圍術期高血糖癥患者心血管事件的發生率是有益的。在嚴重燒傷等高分解代謝情況下，高血糖能促進肌肉的分解代謝，而外源性胰島素的輸注則可促進機體的合成代謝。研究發現，胰島素還能在缺血情況下對腦、腎、肺等重要臟器有保護作用�？傊毙愿哐瞧陂g應用胰島素輸注治療的策略已經基本達成共識，但究竟是胰島素的直接藥理效應還是通過胰島素控制血糖、增加糖酵解、抑制脂解等而間接起作用目前尚難以確定。
多種研究表明圍術期GIK輸注治療高血糖癥對心血管、神經系統等皆有益。盡管GIK中胰島素的直接效應起重要作用，但其他代謝因素在改種治療中也同樣起到不可忽視的作用。在小鼠心肌缺血再灌注模型中研究者發現，GIK輸注在受損心肌中能增加糖酵解、降低ATP消耗、維持較低水平的無機磷酸鹽濃度，因此能夠改善心肌的收縮和舒張功能。另外，GIK輸注還能增強左心室收縮性、改善組織酸中度及縮小梗死面積。Lazar HL等[7]研究顯示，圍術期接受GIK灌注能夠降低患者的房顫發生率、創傷感染及缺血再發生率，縮短術后住院時間，提高術后兩年生存率。對于急性心肌梗死患者，則能夠降低FFAs水平、降低心衰發生率、提高短期存活率，還能能增強應激耐受性、提高心肌缺血閾值、改善心肌灌注等。
3 圍術期血糖控制策略
Furnary AP等[8]連續前瞻性的觀察了從1987年到2005年的5，510名接受心臟手術的糖尿病患者的圍術期狀況，術中及術后3天內應用持續靜脈輸注胰島素（CII）控制目標血糖<150 mg•dl-1，結果顯示：這種控制血糖的策略可以明顯降低患者死亡率、感染發生率及縮短住院時間。在此基礎上Furnary AP等還認為術后3天開始及時由CII控制血糖改為皮下注射胰島素控制血糖在降低術后并發癥的發生率、降低醫療費用及縮短住院時間上也至關重要。糖尿病患者圍術期CII控制血糖的`心臟保護機制可能是促使高血糖的更合理代謝及心肌中ATP生成的增加。Van den Berghe等[9]研究了1，548例成人血糖控制情況，結果顯示：強化胰島素控制組（80～110 mg•dl-1）與常規組（80～200 mg•dl-1）相比，對于在ICU停留超過5天的患者，其死亡率可降低34％，同時還能減少抗生素、紅細胞、腎臟透析等的應用。另有隊列研究顯示在ICU中當血糖超過100 mg•dl-1時，血糖每再升高20 mg•dl-1，其死亡率就會再增加30％。美國臨床內分泌醫師協會（AACE）及美國糖尿病協會（ADA）聯合推薦[10]：ICU中重癥患者的血糖宜控制在80～110 mg•dl-1；非重癥患者的餐前血糖則宜控制在110 mg•dl-1以下，隨機血糖控制在180 mg•dl-1以下，這些血糖控制標準同樣適用于圍術期外科患者及外科ICU患者，尤其是CABG術后的患者。
由于患者基礎疾病、個體差異及藥物間相互作用等因素的存在，故對于高血糖癥患者實施強化胰島素治療時可能會出現低血糖現象。盡管圍術期出現低血糖癥的概率較低，在強化胰島素治療的情況下（80～110 mg•dl-1）低血糖（<40 mg•dl-1）的發生率也僅為 5.1％；圍術期出現的低血糖對機體的影響通常較緩和，也極少引起嚴重的臨床結局，但低血糖時確可以導致兒茶酚氨類物質的大量釋放，進而加重心肌缺血或可作為導致心律失常的誘發因素。因此，對于圍術期高血糖患者實施強化胰島素治療時要充分考慮到發生低血糖癥時所帶來的意外風險。提高對低血糖征象的認識以及頻繁、規律的血糖檢測可以降低低血糖癥的發生率，并可對已經出現的低血糖癥給予及時、恰當的處理[11]。
4 圍術期血糖控制最新進展
對于存在心臟高危因素的患者，圍術期提倡應用β受體阻滯劑以降低心血管事件的發生。但近來對糖尿病患者接受非心臟手術時，β受體阻滯劑的應用是否可以改善預后提出了質疑。Peter K. Lindenauer等[12]回顧了美國329所醫院中的782,969個病例，這1大型回顧性研究證實，圍術期應用β受體阻滯劑僅對存在心臟高風險的患者能夠降低住院患者的死亡率、改善預后。無心臟高危因素的糖尿病患者接受非心臟手術時是否應用β受體阻滯劑則無統計學差異。
圍術期血糖波動、血流動力學異�？墒股窠浗M織缺血、缺氧，出現自主神經功能紊亂癥狀，因此糖尿病患者常有胃腸道的局部麻痹。據此推測這類患者雖經術前禁食，但其胃容量較非糖尿病患者可能會增加。但最近Jellish等[13]研究發現，對于常規禁食行擇期手術的糖尿病患者，盡管有神經癥狀但胃容量通常較小，不會因此而增加額外風險。因而以往術前曾常規預防性應用胃復安等以防止誤吸的做法是沒有必要的。Saitoh等[14]研究了糖尿病患者在全身麻醉后肌松恢復的差異。他們對接受復合全麻的2型糖尿病患者應用M-NMT Module描記神經肌肉阻滯開始期與恢復期的肌電圖。其結果發現糖尿病患者與非糖尿病患者相比，其平均最大刺激電流強度明顯增高。另有研究也顯示糖尿病患者比健康志愿者的T2, T3, T4恢復時間明顯延遲。這兩項研究結果提示糖尿病患者與非糖尿病患者相比，對肌松藥可能更敏感或更不耐受肌松。
大規模的臨床回顧性研究表明[15]，持續的高血糖的水平（以HbA1c作為介定持續高血糖的標準）與糖尿病的并發癥間存在直接的關系。回顧性meta分析顯示[16]，HbA1c的升高與心血管事件的發生密切相關，而且心血管事件的發生率獨立于已有的糖尿病的診斷。但目前還沒有足夠的資料證實長期的血糖控制水平及血糖波動情況與圍術期心血管事件的發生率之間的關系。盡管糖尿病可作為患者接受非心臟手術的1個獨立性危險因素，但是否可以將HbAc1作為評估圍術期風險的1個標志物尚有待進1步論證。
近期，Guy Cammu等[17]研究發現，誘導前血糖水平>110 mg•dl-1的患者，無論是否有糖尿病病史，圍術期胰島素的需要量要比低于110 mg•dl-1（80 mg•dl-1～110 mg•dl-1）的患者的需要量明顯增高，術中血糖波動范圍也較大，調整胰島素用量以使術中血糖水平趨于穩定也更困難。同時還發現誘導前血糖水平>110 mg•dl-1的患者組中，有、無糖尿病病史的亞組之間也沒有統計學差異。這1前瞻性隊列研究顯示：麻醉誘導前血糖水平可作為接受心臟手術的患者圍術期胰島素輸注管理的參考指標，而比以往常用的術前禁食血糖更有臨床意義。
盡管高血糖可從多方面對機體產生不利的影響，其具體機制也不完全清楚，但維持血糖水平在1個合理的范圍內對于圍術期高血糖癥患者來說無疑是最有益的。越來越多的實驗也證明，圍術期的血糖控制水平與患者預后之間存在直接關系，并且血糖控制情況越接近正常水平就越能降低患者死亡率及圍術期相關并發癥的發生率[18]。未來隨著對血糖檢測及干預手段的改進，更全新的糖尿病圍術期應用指南的制定，都將為糖尿病患者舒適的度過圍術期提供更有利條件。
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