阿司匹林抵抗的產生機制與防治策略

阿司匹林抵抗的產生機制與防治策略

阿司匹林抵抗的產生機制與防治策略

【摘要】 阿司匹林屬于非甾體類抗炎藥，盡管被廣泛應用于臨床已有百余年，但有關其作用機制及臨床應用的研究一直在進行。阿司匹林由最初的被用于解熱、鎮痛、抗炎等逐漸轉變到用于抗血栓，尤其在心血管事件的二級預防中應用最廣，減少了大約25%的心血管事件的發生。臨床上有5%～60%的患者雖常規服用阿司匹林，卻不能有效地抑制血小板的活性，這種現象被稱為阿司匹林抵抗。導致這種現象的確切原因還不明確，可能與藥物間的相互作用、劑量不足等有關。但到目前為止，仍無法用同一機制解釋所有的阿司匹林抵抗，并且，很多研究所得出的結果是矛盾的。因此，認為在具有阿司匹林抵抗的人群中可能存在一定的群體特征性，也正因如此導致了阿司匹林抵抗的復雜性。期望用同一機制解釋所有的阿司匹林抵抗現象是不可行的，應當針對不同群體做更多的研究工作。按照傳統中醫理論，結合心血管疾病多病程較長，且在存在阿司匹林抵抗的人群中多反復發作等特點，應將其歸屬于絡病的范疇。聯合應用具有扶正化濁，活血解毒通絡功效的中藥，發揮中醫中藥辨證論治和整體調節的優勢，也許可以解決具有不同群體特征性的阿司匹林抵抗的問題，從而更有效地預防心血管疾病的發生。

【關鍵詞】 阿司匹林

　阿司匹林抵抗（aspirin resistance， AR）是指阿司匹林不能預防血栓形成事件的發生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一種現象［1］。目前，用來評價阿司匹林及其他抗血小板藥物的實驗技術雖然較多，但尚未形成規范，達成共識的檢測方法和技術更少。據統計，5%～60%的病人會產生阿司匹林抵抗，從而導致重大血管事件發生的危險性相應增高［1］。

　　1 AR產生的可能機制

　　AR可能與血小板激活的替代途徑、阿司匹林對血栓素的生物合成不敏感、藥物間的相互作用以及阿司匹林劑量過低等因素相關。到目前為止，很難用某一種機制解釋清楚所有的AR現象，但不可否認的是AR存在一定的群體特征，也就是在不同的人群當中，不同的原因可能導致相同的特征結果。

　　1.1 與環氧化酶的關系 環氧化酶（cyclooxygen-ase， COX）存在兩種異構體，即環氧化酶1（COX-1）和環氧化酶2（COX-2）。COX是花生四烯酸生成血栓素A2（thromboxane A2， TXA2）和前列腺素H2（prostaglandin H2， PGH2）等前列腺素合成過程中的關鍵限速酶。阿司匹林的抗血小板效應，主要是通過使COX-1失活而達到抑制血栓素A2合成的目的。對于AR的研究，許多學者將眼光投向COX-2［2～4］。COX-2主要存在于血管內皮細胞、平滑肌細胞以及血小板中。COX-2為誘導酶，可被細胞因子誘導激活，在多種病理情況下作用增強，是PGH2生成的另一條途徑。即使接受阿司匹林治療，COX-2產生的PGH2亦可恢復血小板生成TXA2的能力，并促進TXA2合成，從而誘導血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表達程度不同，而且COX-2也存在于動脈粥樣硬化斑塊中的炎性細胞，如單核細胞和巨噬細胞。當有炎癥刺激時，COX-2在有核細胞中的表達可增強10到20倍。阿司匹林對COX-2的抑制作用比COX-1低170倍，因此，阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能發揮其抗血栓作用，這可能是血小板中存在較高濃度COX-2的患者發生AR的一個機制。對于此類患者群，祛除導致COX-2表達增強的誘因是較為理想的治療措施，單純增加阿司匹林的劑量是不可行的。理論上講，可加用選擇性COX-2抑制劑，如塞來考昔、羅非考昔 等，但由于兩藥合用的不良反應加大，且選擇性COX-2抑制劑對心腦血管疾病的影響一直存在爭議［5，6］，故對選擇性COX-2抑制劑還需謹慎使用。鑒于此種情況，可以選用一些能有效抑制血小板活性的中藥及其有效單體與阿司匹林同用，以達到增效的目的，或作為阿司匹林的替代藥，用于心腦血管疾病的二級預防。已有研究證實生姜中的提取物—— —非洲豆蔻醇，有很好地抑制血小板聚集的功效，可考慮作為阿司匹林的替代藥［7］，但這方面還需要做更多的研究和探索。

　　1.2 藥物間的相互作用 在心血管事件的二級預防中，除服用阿司匹林外，病人常需同時服用降脂藥、降糖藥以及其他非甾體類抗炎藥等，而這些藥物與阿司匹林之間可能存在一定的相互作用。對于諸如非甾體類藥物布洛芬是否會對阿司匹林抑制血小板活性構成拮抗作用，研究發現布洛芬可以競爭性地阻滯COX-1，從而導致AR的發生［8］。但是新近研究又否認了這一指控［9］，在健康受試者中，服用阿司匹林81 mg/次，1次/d，連續8 d，然后，隨機分為兩組，一組加服布洛芬400 mg/次，3次/d，連續 10 d ，另一組加服安慰劑，結果表明，布洛芬治療組在對血栓素B2的抑制作用方面與安慰劑組相比，差異無統計學意義。因此必須認真去思考如下問題:（1）在心血管事件的二級預防中，單用阿司匹林是不現實的，多種藥物共用是客觀存在的;（2）相同的研究出現不同的結果，除了進一步考察研究方法和手段之外，群體之間的差異性、特征性是不可忽視的根本問題。

　　1.3 與劑量的關系 阿司匹林防治心血管疾病的有效劑量存在明顯的個體差異［10，11］，現在尚無充分證據說明阿司匹林抗血栓效應具有劑量相關性。在對心梗、中風等疾病的二級預防中，長期服用阿司匹林的推薦劑量為75～160 mg/d，對于急性事件，至少需要160 mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能［12］。由于個體差異的存在，目前所有的研究尚未形成一個最佳劑量。對于那些對阿司匹林敏感的群體，只需小劑量（50～75 mg/d）就可以達到防治目的，對于不甚敏感的人群，即使加大劑量，效果也往往很不理想。況且由于其胃腸道的副作用，單純靠增加劑量是不可行的。另有研究發現，與普通的阿司匹林片相比，相同劑量的阿司匹林腸溶片生物利用度較低，這也可能是導致個體之間有效劑量不一致的原因之一［13］。此外，血小板的激活途徑也是多樣的，阿司匹林的阻斷不能涵蓋所有的途徑。如有研究發現AR患者的血小板對腺苷二磷酸（adeno-sine diphosphate， ADP）極為敏感，并可被其激活，這可能是對AR的另一種解釋［14］。

　　1.4 其他因素 除上述導致AR的因素之外，還存在著許多其他因素。如在疾病過程中，機體對藥物反應性的影響，包括年齡、遺傳等因素。在穩定的冠心病人群中，22%的患者在休息狀態時對阿司匹林敏感，而運動試驗后立即變為AR［15］。復發中風與只發生過單次中風的患者相比，其由ADP誘導的聚集反應明顯增強［16］。心血管手術期間，阿司匹林的抗血小板效應明顯降低［17］。吸煙患者中，AR的發生率明顯增高［18］。血小板膜上糖蛋白的多態性與血小板對阿司匹林的敏感性有一定的相關性，其中血小板純合P1（A1）等位基因與其關系最為密切［19］。在發生AR和對阿司匹林不甚敏感的人群中，年齡有增加的趨勢［20］。有外周血管病或糖尿病的患者血液循環中的5-羥色胺水平增高，可以誘導血小板形狀的改變（platelet shape change， PSC），而PSC是血小板激活的早期表現，發生于血小板聚集之前［21］。這些因素所導致的AR，可能都有其群體特征性的存在。
　　
　　2 如何正確看待AR

　　阿司匹林作為一種抗血小板藥物，被長期用于心血管等疾病的防治，擁有大量循證醫學的證據，且價格低廉，小劑量服用副作用較小，特別適合長期服用。但是，隨著阿司匹林抵抗的出現，我們必須認識并注意以下幾個問題:（1）血栓形成途徑復雜，單靠阿司匹林一種藥物預防所有與血栓形成相關的心腦血管疾病，本身就是不現實的。而且，由上文的分析已知阿司匹林的藥效還受到劑量的個體差異、藥物間的相互作用以及吸煙等諸多因素的影響，所以不可避免地導致臨床上AR的存在;（2）已經服用阿司匹林預防心腦血管疾病的人群，不可過分依賴阿司匹林的抗血小板作用，在服藥的同時，應定期檢測血小板功能，密切觀察臨床癥狀，警惕AR的存在。

　　3 AR的防治策略

　　對于已出現AR的人群，可考慮聯合其他抗小板藥物或以其他藥物替代。但其他抗血小板聚集藥物，也存在著類似AR的同樣現象，如氯吡格雷抵抗。另一方面，兩種抗血小板藥物聯合應用，會使嚴重出血的危險性增高，且氯吡格雷等藥的價格較高， 不適合長期服用，因此，聯合應用其他抗血小板藥物或替代用藥也不是一種理想的方法。在此種情況下，我們可以在祖國傳統醫學中尋求解決的方法。由于阿司匹林抵抗的存在，使心血管疾病不能有效地預防和控制而反復發作，且多病程較長。久病入絡，屬于中醫學絡病的范疇，總屬本虛標實，正虛阻絡為基本病機。正虛多為脾腎虧虛，脾腎不足，運化失健，痰濁內生，血行滯澀，化而為瘀，濁瘀郁久還可化毒，最終痰瘀濁毒阻于絡脈而致諸多疾病的發生。鑒于此病機特點，針對存在阿司匹林抵抗的人群，可以考慮結合具有扶正化濁，祛瘀解毒通絡功效的中藥進行治療，發揮中醫中藥辨證論治和整體調節的優勢，對除血栓外的其他高危因素，如高血壓、高血脂等，也可起到一定的綜合控制作用。這樣也許可以更大程度地解決AR問題，從而更有效地預防心血管疾病的發生。

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