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機械通氣肺損傷的發生機制
畢業論文1
機械通氣肺損傷的發生機制
春燕 仇金鵬 麻海春
吉林大學第1醫院麻醉科
機械通氣(mechanical ventilation MV)在臨床麻醉中為全麻患者提供機械呼吸,同時也是
治療急性肺損傷(Acute Lung Injury ALI)及呼吸窘迫綜合征(Acute Respiratory Distress
Syndrome ARDS)的重要手段,但是機械通氣本身也可以引起肺損傷,既機械通氣肺損傷
(ventilator-induced lung injury, VILI),是機械通氣最嚴重的并發癥.其發生率占機械通氣的
0.5%-39%. 近些年對VILI的機制以及1些保護性通氣策略都有比較深刻的研究.
1 VILI的種類
根據發生機制可將VILI分為4類:
1.1肺氣壓傷(barotraumas):早在1944年Macklin 等首先發現機械通氣患者的高氣道壓是
引起氣體外溢致氣胸,縱隔氣腫等肺損傷的主要因素,并定義為氣壓傷.由于肺泡和周圍血管
間隙的壓力梯度明顯增大,導致肺泡破裂形成肺間質氣腫.因縱隔內平均壓力低于周圍肺實
質壓力,氣體再沿支氣管血管鞘進入縱隔,引起縱隔氣腫,并沿其周邊間隙進入皮下組織,如
果縱隔壓力繼續上升,縱隔壁層胸膜破裂,產生氣胸,氣體進入肺循環則引起氣體栓
塞.Sandur等[1]研究表明,真正決定肺泡和周圍血管間隙的壓力梯度的是跨肺泡壓,跨肺泡壓
(Ptp) ,其與呼吸道平臺壓(Pplat) ,胸內壓(Ppl) 的關系是: Ptp = Pplat - Ppl ,Ppl 1
定時,Pplat 是引起氣壓傷的決定因素,當Ptp > 22. 1～25. 8 mmHg(1mmHg = 0. 133kPa) 或
Plat > 25. 8～29. 5mmHg 時,發生肺泡外氣體的可能性明顯增加,為安全起見美國胸科醫師
學會推薦機械通氣(MV) 時氣道平臺壓(Pplat)應小于25.05mmHg .由此可見, 呼吸道平
臺壓(Pplat)對機械通氣肺損傷(VILI)的影響是不可忽視的.
1.2 肺容積傷(volutrauma):高氣道通氣不僅引起氣壓傷,還可誘發肺泡和肺微血管的彌
漫性損傷,稱之為容積傷.Dreyfuss等[2]發現高氣道壓(PIP 4.11kPa)大潮氣量(Tidal
volumeVT 25～35ml/kg)和低氣道壓(負壓通氣)大潮氣量(VT 25～35ml/kg)均可使動物產
生嚴重滲透性肺水腫,而高氣道壓(PIP 4.11kPa)正常潮氣量(VT 10～15ml/kg)無明顯肺
水腫形成.以上實驗啟示機械通氣產生VILI的直接原因是高PIP所致肺容積過渡增加和肺泡
過度擴張,而非高氣道壓PIP本身,是容積傷而非氣壓傷.肺容積傷的可能機制:① 機械通
氣時高Pplat和(或) 高VT使肺組織過度牽拉(over strech)或因終末小氣道,肺泡隨機械
通氣周期性地開放和關閉,過度牽拉致肺泡上皮和內皮細胞廣泛的機械性損傷,電鏡和光鏡
下可見類似AL- I病理表現:肺間質和肺泡彌漫性水腫,伴肺出血,肺不張和肺透明膜形成;
②對肺表面活性物質(Punmonary surfactant PS)的影響:大VT使肺泡毛細血管膜因過度
擴張而致通透性增高,還可以導致滲入到肺泡腔中的血漿蛋白,紅細胞碎片,以及中性粒細胞
和巨噬細胞活化后釋放的磷脂酶等產物均可干擾和破壞PS而使之失活;而且大VT通氣時,因
肺泡表面伸縮幅度過大可致磷脂膜斷裂,從而使PS 中有活性的大聚體(large aggregates
LAs) 轉化為無活性的小聚體(small aggregates SAs) ;③肺泡毛細血管應力衰竭(stress
failure):機械通氣時MV 時VT 過大,使肺泡過度擴張,使毛細血管靜水壓因擠壓而升高,
同時由于上述PS的異常致肺間質負壓增大,因此毛細血管跨壁壓急驟升高,破壞氣血屏障,
即肺泡毛細血管應力衰竭.
1.3 肺不張傷(atelectrauma):肺不張傷主要是指低容積肺損傷,對急性肺損傷動物行機械
通氣時,即使無過度充氣,亦可造成原有肺損傷程度的加重,稱謂低容量肺損傷.可能原因是
①小氣道的反復開放和閉陷,使終末肺單位的剪切力(shear stress)明顯增高,導致上皮細
胞損壞;②肺組織病變的不均1性使通氣分布不均,導致正常肺組織的過度通氣,對臨近不張
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的肺區產生很高的牽張力;③由于肺萎陷和肺泡腔內液體滲出可導致肺泡內氧分壓降低和細
胞的損傷;④肺表面活性物質被擠壓排出肺泡腔.因此肺不張亦是誘發VILI重要原因.
1.4. 肺生物傷[3](biotrauma): 上述機械性因素使血管內皮細胞脫落,為炎性細胞活化和
與基底膜粘附并進而進入肺內創造了機會, 由此激發的炎癥反應所致的肺損傷稱為肺生物
傷,其表現與內毒素誘發的急性肺損傷有相似之處.它對VILI 的發展和最終結局也產生重要
的影響.除了炎性細胞以外,許多細胞因子也參與了VILI的形成,Tremblay等[4]在小鼠模型
上發現損傷性通氣(高潮氣量和無呼氣末正壓zero end-expiratory pressure ZEEP)引起
小鼠肺組織及支氣管肺泡灌洗液中出現大量促炎細胞因子如TNF-α,IL-1,IL-6和MIP等.
機械通氣使呼吸道上皮細胞和肺泡細胞受牽拉,肺泡巨噬細胞活化,從而釋放炎癥前細胞因
子如TNF-α,IL-1β,IL-8 ,始動肺部炎癥反應,中性粒細胞的浸潤和化學介質的產生.
Hirani等[5]發現,在參與ALI和ARDS 發病的眾多的細胞因子中,白細胞介素-8 ( IL-8) 是中
性粒細胞向肺內募集最強的趨化因子,它主要由肺成纖維細胞,II型肺泡上皮細胞及肝細胞
產生,肺泡巨噬或其他細胞產生,并受局部組織供氧狀態調節.由于炎癥前細胞因子的相互作
用,肺泡毛細血管膜的通透性增加以及表面活性物質的異常,導致肺水腫的形成[6.7] .
2. 機械通氣肺損傷的炎癥反應機制:肺生物學損傷是近年來倍受關注的研究熱點,研究發現
不適當的機械通氣除可造成氣壓損傷,容積損傷和肺不張損傷等機械性損傷外,其最后的共
同途徑可能是誘發細胞和炎癥介質介導的肺局部炎癥反應,甚至引起損傷.近年來,進行機械
信號轉導機制研究認為機械刺激可引起細胞結構形態和膜通透性的改變,伴有各類酶原的激
活和上調胞內炎性因子的產生,甚至細胞凋亡或死亡,即機械力轉化為生物損傷.
2.1肺生物學傷的發生機制
研究發現肺上皮細胞在受到機械刺激后,可產生大量的趨化因子和細胞因子并募集中性
粒細胞,單核,巨噬細胞和淋巴細胞,引發肺部炎癥反應,如白細胞介素1β( IL-1β) ,IL-8,
IL-6,IL-2,干擾素γ( INF-γ) ,單核細胞趨化蛋白-1 (MCP-1) ,巨噬細胞炎性蛋白-2
(MIP-2) ,腫瘤壞死因子-α(TNF-α) ,單核粒細胞集落刺激因子等和核因子-κB (NF-κB)
激活,這種效應在合并炎癥時更強烈[8.9] .機械力如何被細胞感受以及被轉化為生物化學信
號并傳導入細胞的機制仍然不10分明確.機械通氣時,細胞可能從表面分子構形改變,細胞
膜破壞和張力敏感性陽離子通道3個方面來感知異常機械力的刺激并產生炎癥反應[10.11.12].
2.1.1細胞膜的破壞
肺泡上皮細胞具有屏障功能和信息傳導等功能,所以維持細胞膜的完整性對于細胞內外
的信息至關重要.細胞膜結構的破壞使內皮細胞屏障功能受損,通透性增加,從而引起肺泡膜
破裂.Hinman [13]認為機械通氣時,過大的潮氣量可以造成肺泡Ⅱ型上皮細胞胞膜的破壞,導
致細胞內游離Ca2+大量外流,細胞外Ca2+ 濃度升高,通過細胞間的單層裂隙可以流入未受損
的Ⅱ型上皮細胞,導致其內Ca2+ 濃度增高,進而激活蛋白激酶Cprotein kinase C PKC) ,最
終激活c-fos.通過c-fos 途徑引發肺內炎癥反應, 引起肺損傷.
2.1.2張力敏感性陽離子通道
離子通道開放是細胞對機械刺激的最早反應之1,陽離子通道的激活在肺損傷生物學
機制中起到重要作用.Parker 等[14]在研究高氣道壓損傷后所致血管通透性增加時發現,運
用非選擇性張力敏感性陽離子通道阻滯劑釓可阻斷胞膜上陽離子通道,導致微血管通透性降
低.由此可知機械牽張導致陽離子通道開放,鈣離子內流增加,細胞內Ca2+濃度升高致使血
管通透性升高, 可進1步導致肺水腫.Liu 等[15]的研究發現, 周期間歇性牽張胎鼠肺細胞,
可通過張力敏感性陽離子通道誘導快速Ca2+內流.Ca2+是參與調節機械牽張誘導的細胞內信
號轉導中最重要的分子之1,它作為第2信使進1步激活細胞內激活傳導,從而促使炎癥介
質基因大量表達和合成,導致肺的嚴重性損傷.
2.2機械牽拉對肺表面活性物質( PS)的影響
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肺泡表面活性物質(pulmonary surfactant , PS)是肺泡Ⅱ型細胞產生的磷脂蛋白復合
物,還具有改善氧和,降低肺泡表面張力,防止肺水腫等重要生理功能,此外PS還能抑制免
疫反應細胞功能,減少細胞因子釋放和中性粒細胞的呼吸爆發,抑制增殖反應等抗炎作用.
對健康犬或兔行28～32 cm H2O吸氣峰壓的機械通氣1～2 h[16] ,或對體外游離大鼠肺行
潮氣量為40ml/kg的機械通氣30 min 后[17] 即可出現肺順應性降低,同時測得肺灌洗液的表
面張力升高.近年來研究發現機械通氣,特別是高吸氣峰壓(PIP) 和大潮氣量的通氣模式對
PS 的數量和質量都有不同程度影響,是引起VILI 的主要原因之1.其機理可能是:大潮氣量
通氣時,因肺泡表面伸縮幅度過大可致磷脂膜斷裂,從而使PS 中有活性的大聚體(LA) 轉化
為無活性的小聚體(SA) [18.19] ;高吸氣峰壓和大潮氣量T 雖可促使Ⅱ型肺泡上皮釋放PS ,但
由于呼氣末肺泡表面積相對縮小,使PS 隨呼吸不斷被擠出肺泡腔而丟失.且高吸氣峰壓導致
潮氣量增加和肺組織擴張,使肺毛細血管和上皮通透性增加,血液中的蛋白和細胞進入肺間
質和肺泡腔;血漿蛋白,紅細胞膜碎片和中性粒細胞以及巨噬細胞活化后釋放磷酸酶均可使
PS 失活.
關于機械牽拉導致細胞內基因表達的改變的機制10分復雜,這可能通過機械傳導
(mechanotrans duction)機制而激活基因轉錄表達,細胞內Ca2+,蛋白激酶C(PKC),有絲
分裂源激活蛋白激酶(MAPK)家族,信號調節蛋白激酶(ERKs),轉錄調節因子AP-1和核因
子NF-Kbdeng 多種成分參與這1過程,所以在大潮氣量機械通氣時亦可通過相似的機制激
活多種細胞釋放炎癥介質,造成肺臟局部炎癥反應,這些研究為機械通氣導致肺損傷的"炎
癥損傷"學說提供了有力依據.
3.呼吸機本身引起機械通氣(VILI)肺損傷的相關因素
VILI的發生與呼吸機參數設定有很大關系,主要包括壓包括吸氣峰壓(PIP),氣道平臺
壓( Pplat),平均氣道壓(Paw)呼氣末正壓( PEEP) ,潮氣量及吸入氧濃度.研究發現Pplat
較PIP 能更反映機械通氣時肺泡所承受的最大壓力,因為VILI大多發生于肺泡.肺泡容積過
高是導致VILI的本質原因,故在監測VILI 危險性時,測定Pplat較測定PIP更好.臨床上提倡
采取小VT (5～7mlPkg) 的通氣方法,從而允許PaCO2 在1定范圍的升高,即所謂的"許可性
高碳酸血癥",由于可顯著降低肺泡壓和減少肺泡擴張,從而防止VILI 的發生.小潮氣量對
肺損傷的保護作用已基本成為共識.
研究發現,在實驗性肺損傷模型和離體肺臟的保存過程中,即使是短時間的高濃度氧也
能加重肺損傷[20.21] ,而降低氧濃度可減輕肺損傷[22].高濃度氧除可以直接引起肺損傷外,還
可以通過影響自由基和細胞因子的合成加重再灌注后肺損傷.高氧狀態不同于生理狀態,對
各種器官都有損傷,在可能引起缺血/ 再灌注損傷的情況下應避免使用高濃度氧,以減輕脂
質過氧化和氧自由基損傷.
綜上所述,除機械因素外,機械牽拉誘發細胞因子和炎性介質的釋放最終導致彌漫性肺
泡的損害.因此,怎樣阻斷機械作用引發的細胞內信號轉導途徑的激活,從而阻止大量炎癥
細胞激活以及細胞因子的釋放;保護性通氣中呼吸機參數值的設置以及進1步研究抑制VILI
發病中炎癥反應細胞的功能的藥物,都是今后需要繼續研究和解決的課題.
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