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唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的進展
【摘要】唐氏綜合征是人類常見的染色體疾病，由于其發(fā)生率高，是導致出生缺陷最常見的原因，且沒有辦法治愈，因此，如何及早進行產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷以期及早終止妊娠，避免唐氏兒的出生就顯得極為重要。本文對近年來唐氏綜合征的篩查指標和方案進行綜述。【關鍵詞】唐氏綜合征；篩查；指標
唐氏綜合征（Down’s syndrome,DS）又稱為21-三體綜合征或先天愚型，是一種人類最常見的染色體疾病，在中國占活產(chǎn)兒的1/ 1 000-1/800［1-2］。其主要病理機制是體細胞的21號染色體多出一條，從而出現(xiàn)一系列典型的臨床特征：先天性智力發(fā)育障礙，頭小，眼距寬，鼻梁低, 通貫掌等且還常常伴有精神障礙和多種畸形。由于該病尚缺乏有效的治療手段, 那么進行產(chǎn)前篩查，及早發(fā)現(xiàn)高危妊娠并進行產(chǎn)前診斷就成為目前唯一有效可行的措施。本文對近年來唐氏綜合征的篩查指標和方案進行如下綜述。
1篩查指標
1.1血清學指標
1.1.1甲胎蛋白（AFP）AFP 是胎兒血清中最常見的一種特異性的球蛋白，其相對分子質(zhì)量約為68000，主要由卵黃囊和胎兒肝臟產(chǎn)生。孕婦血清中的AFP 主要來自羊水和胎血，在孕早、中期逐漸增加直至孕34 周達到高峰。早在1984年，Merkatz 等［3］首次發(fā)現(xiàn)DS胎兒孕母血清中期AFP 值較正常妊娠降低，并建議將AFP作為DS的產(chǎn)前篩查指標。人們認為DS胎兒的母血AFP低值與胎兒肝臟不成熟或腎臟排泄功能異常有關［4-5］。Cuckle等［6］通過檢測母血AFP并結(jié)合孕母年齡篩查DS 胎兒, 在假陽性率為5% 時檢出率為33% ~36. 9%。AFP是最早用于DS篩查的血清指標，但其篩查效果并不理想。
1.1.2人絨毛膜促性腺激素（HCG） HCG是由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞合成的一種糖蛋白激素，其相對分子質(zhì)量約為45000，由α和β兩個亞單位組成。1987年, Bogart等［7］發(fā)現(xiàn)DS 胎兒的孕婦, 其妊娠中期血清HCG 水平異常升高。β亞單位是hCG 特有的, 具有特異的免疫學特性, 更能反映胎盤功能及胎兒狀況，因此目前臨床上β-hCG更常用。研究發(fā)現(xiàn)hCG對DS 患兒的檢出率是52%, 游離β-hCG檢出率則為66% 。
1.1.3 血清游離雌三醇(uE3) uE3 主要由胎盤、胎兒肝臟和腎上腺皮質(zhì)合成的甾體激素，且孕母血清濃度隨著妊娠進展而增加。孕有DS胎兒的母體血清uE3水平比正常妊娠降低。目前uE3 主要用于妊娠中期DS 篩查, 當假陽性率為5%時，其檢出率為41%［8］。
1.1.4 妊娠相關血漿蛋白-A(PAPP-A) PAPP-A是由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞、蛻膜細胞及正常月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞合成的一種大分子糖蛋白。孕母血清中PAPP-A 濃度隨著孕周的增加而不斷升高，直至分娩。孕有DS的母體早期血清PAPP-A 水平明顯低于正常，PAPP-A是孕早期篩查DS胎兒的敏感指標。單項PAPP-A 篩查DS的檢出率為41. 0%~ 52. 5%［9］。
1.1.5 抑制素-A( Inhibin-A) 抑制素可分為抑制素-A 和抑制素-B兩種。用于DS胎兒篩查的主要是抑制素-A，由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞產(chǎn)生。孕母體內(nèi)Inhibin-A的血清水平在妊娠10~ 12 周時上升達高峰, 妊娠15~20 周下降成平臺期, 晚期妊娠再次升高。Wenstrom等［10］研究發(fā)現(xiàn)DS胎兒的孕母血清中期抑制素-A 水平高于正常妊娠。多數(shù)學者認為，抑制素-A主要用于孕中期篩查。單獨檢測孕中期母血Inhibin-A水平對DS 篩查的檢出率為62%［11］。
1.1.6其他的血清指標:解整合素-金屬蛋白酶12（ADAM12）ADAM12主要是由胎盤產(chǎn)生的一種糖蛋白，僅在妊娠期母血中檢測到。孕母血中ADAM12自8-10周開始出現(xiàn)，并隨著孕周的進展而增加。Laigarrd等［12］研究發(fā)現(xiàn)，DS孕母早期血清ADAM12水平較正常妊娠明顯降低。ADAM12在孕早期篩查中有一定的意義。有研究表明，孕早期ADAM12 和PAPP-A 雙聯(lián)篩查DS的檢出率可達91%［13］。妊娠特異蛋白-1（SP-1）SP-1是由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，約受精后10天出現(xiàn)于孕母血清中并隨著妊娠進展而增加。研究顯示，DS胎兒孕母血清SP-1增高，妊娠早期檢測孕母血清SP-1，可篩查出43% 的染色體異常胎兒［14］。
1.2超聲指標
1.2.1胎兒頸部半透明組織厚度( NT ) NT即為胎兒頸背部皮膚和相應棘突之間的軟組織厚度。染色體異常的胎兒由于水腫、皮下體液積聚等，在孕早期及中期表現(xiàn)為頸部軟組織增厚。Nicolaides 等［15］對妊娠早期孕婦進行了NT 篩查,在假陽性率為5%時，DS檢出率達75%。NT 是目前孕早期篩查DS最為常見和有效的超聲指標。目前公認的正常胎兒在11~14 周時B 超下的NT均值為3mm, 范圍在2~ 4mm［16］。
1.2.2胎兒鼻骨(NB) 超聲檢測胎兒NB 缺失對篩查DS胎兒也有重要意義。正常胎兒鼻骨的長度隨著孕周的進展而增加，且鼻骨長度和孕周成線性關系［17］。DS胎兒常常伴有鼻骨缺失或發(fā)育不良。Cicero等［18］通過比較DS胎兒和正常胎兒之間鼻骨缺失的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)DS胎兒鼻骨缺失發(fā)生率為73%，染色體正常胎兒為1.2%。Viora 等［19］的研究表明, 妊娠15~ 20周DS胎兒鼻骨缺失發(fā)生率為55.5%。
2篩查方案
2.1孕早期（10~14 周）篩查方案
2.1.1PAPP-A +β-hCG方案 1999年由Cuckle提出的 PAPP-A +β-hCG 組合為早孕期DS 篩查首選方案，其篩查檢出率和中孕期篩查方案相近。早在1996年, Wald等［20］對產(chǎn)前篩查七項血清指標: A FP、hCG、α-hCG、β-hCG、uE3、PAPP-A、inhibin-A 進行綜合研究, 發(fā)現(xiàn)用PAPP-A與β-hCG組合在孕早期時DS 的陽性檢出率最高可達63%，并指出PAPP-A +β-hCG方案是最好的早孕期篩查方案。
2.1.2早孕期聯(lián)合篩查方案: 即在上述血清篩查方案的基礎上增加NT超聲指標。Malone 等［21］對38167例孕婦進行早孕期聯(lián)合篩查研究顯示, 當假陽性率為5% 時, 早期聯(lián)合篩查檢出率最高達為87%。Spencer 等［22］對12339例孕婦運用早孕期聯(lián)合篩查方案研究顯示，當假陽性率為5%時，其DS檢出率達92%。因而早孕期聯(lián)合篩查方案的檢出率最理想。且有研究通過比較早孕期和中孕期篩查方案的檢出率和費用等，發(fā)現(xiàn)早孕期篩查方案的效價比高于中孕期。但是有報道指出：部分DS 胎兒在中孕期篩查前會發(fā)生自然流產(chǎn),過早篩查出這部分DS 胎兒將導致人工終止妊娠率增加。
2.2孕中期(15~22周)篩查方案
2.2.1AFP +β-hCG + uE3即三聯(lián)標記組合方案, 是最先被使用的中孕期篩查組合。1988年，Wald等［23］首先聯(lián)合檢測孕母血清三項指標進行篩查,假陽性率為5%，其檢出率為67%。這種檢測方法簡便易行、費用低廉, 曾被認為是最有效的篩查措施。
2.2.2 AFP +β-hCG 即二聯(lián)標記組合方案 有學者運用二聯(lián)方案對亞洲人群進行產(chǎn)前篩查DS, 假陽性率為5. 3%~ 8%時，檢出率56. 5%~ 67%。研究報道, 在孕中期對孕婦行二聯(lián)篩查, 假陽性率為5%時，檢出率為63%［24］。
二聯(lián)篩查與三聯(lián)篩查相比,其檢出率低且假陽性率高, 但由于其篩查的實驗室費用相對較低, 且篩查指標少產(chǎn)生誤差小，因而目前臨床應用范圍比較廣。
2.2.3 AFP +β-hCG + uE3+ Inhibin-A即四聯(lián)標記組合方案。Malone 等［25］ 研究發(fā)現(xiàn), 對孕15~18 周的妊娠婦女行中孕期四聯(lián)篩查，假陽性率為5%時, 檢出率為81%。該篩查方案與二聯(lián)和三聯(lián)篩查相比, 提高了檢出率，但是該方案篩查的指標多、增加了篩查成本且統(tǒng)計分析復雜，在我國基層地區(qū)很難大范圍推廣。
2.3篩查方案的進一步發(fā)展: 近年來不少學者提出了早孕、中孕期聯(lián)合篩查方案和序貫篩查方案，早孕、中孕期聯(lián)合篩查即對孕婦分別進行早孕期篩查和中孕期四聯(lián)篩查，綜合早期和中期的結(jié)果，最后得出唐氏綜合征的風險值。應用這種方案，其最高檢出率可達85%。序貫篩查即對孕婦分別進行的早孕期篩查和中孕期篩查并得出兩份結(jié)果，對早孕期陽性和中孕期陽性者都進一步診斷檢查，這樣檢出率最高大98%。這兩種方案雖然檢出率提高，但是費用卻大大增加。 總之，早孕期篩查方案可以盡早進行DS篩查和診斷。尤其再結(jié)合NT超聲指標，使得早期篩查檢出率有很大提高。但是早孕診斷需要絨毛取材進行染色體核型分析，技術(shù)復雜且手術(shù)風險高。中孕期采用的二聯(lián)、三聯(lián)、四聯(lián)方案檢出率較早孕期低，容易漏診。最近提出的基于早孕期和中孕期的早孕、中孕期聯(lián)合篩查和序貫篩查，臨床應用比較少。我國目前應用比較多的還是孕中期二聯(lián)或三聯(lián)篩查方案。相信隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷發(fā)展，將會找到更加敏感、方便、簡單、更適合大范圍進行的篩查方案，從而大大提高唐氏綜合征的檢出率，最大限度的減少和制止缺陷兒的出生。
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