微生物群相互作用及其對宿主免疫的影響論文
摘要:胃腸道寄生蟲與共生菌群等其它有機體共享腸道棲息地.研究表明在脊椎動物感染的模型中, 蠕蟲和腸道微生物菌群之間存在大量的相互作用, 對宿主免疫和代謝產生重要影響.本文將蠕蟲-微生物群相互作用以及在宿主免疫中的作用進行綜述, 旨在為蠕蟲-腸道菌群相互作用的研究提供理論依據.
關鍵詞:蠕蟲; 腸道菌群; 調節性T細胞;
動物腸道中細菌的棲息密度最高、復雜度最大, 腸內容物中大約含有10cfu/g細菌, 超過1000個種屬[1].腸道菌群在動物健康中起著重要的作用, 包括免疫系統的發育和成熟, 修復受損的上皮組織, 促進新血管的產生, 防止病毒、細菌、真菌等病原體的感染.腸道菌群還能夠增加宿主從飲食中獲取能量的潛力.蠕蟲是寄生于多種宿主的真核多細胞生物, 包括蛔蟲、鞭蟲和鉤蟲, 它能夠引起機體疾病, 惡心、嘔吐等癥狀.蠕蟲和細菌寄生于動物腸道, 它們彼此相互作用并對宿主免疫產生影響.現將蠕蟲-微生物群相互作用及其在宿主免疫中的作用總結如下.
一、菌群與蠕蟲
腸道菌群和蠕蟲在脊椎動物宿主中繁殖, 這是一個持續了幾億年共同進化的結果.研究發現, 動物的健康與微生物的多樣性密切相關[2].其中微生物群改變與許多慢性疾病有關, 包括代謝紊亂、自身免疫性疾病等[3].研究發現微生物群參與調節宿主免疫和代謝系統.微生物菌群內某種特定的細菌存在或者缺少會促進腸道內的免疫分化[4].絲狀桿菌刺激初始T細胞向炎性輔助T細胞 (Th) 17分化[5], 乳酸桿菌促進免疫調節T細胞 (Treg) 分化[6-7].
蠕蟲是真核多細胞、無脊椎寄生于多種宿主的寄生蟲, 并能觸發免疫反應, 控制有害炎癥, 保護屏障功能和減輕組織損害.可以分泌多種直接影響免疫調節功能的產物, 但它們也有能力影響微生物的組成, 從而影響免疫功能.蠕蟲與微生物相互作用的機制包括:宿主因素的相互作用 (生理和飲食變化) 、蠕蟲效應 (營養和宿主免疫系統的影響) 以及微生物影響 (同樣的宿主免疫狀態和營養) .
菌群和蠕蟲在動物腸道內經歷長期進化, 使它們能夠逃避宿主的免疫效應, 其免疫逃逸機制可能包括分子擬態, 免疫信號通路的激活.然而, 其他病原體也可以共存于腸道[8].健康的宿主與腸道菌群保持一種體內平衡關系, 這種情況下可以阻止病原體的感染, 同時允許腸道內存在一個多樣化的微生物群落.宿主進化過程中形成一套抗性機制來控制和根除入侵的病原體, 包括宿主選擇減輕感染的副作用, 適應病原體的感染, 減少炎性反應引起的病理損傷[9].宿主、腸道菌群和蠕蟲已經形成了復雜的適應關系.因此, 宿主的穩態可能需要共生菌群和宏觀生物群的共同存在.如果沒有這兩種生物體, 可能會引起免疫系統失調, 這將會加重多種疾病而產生炎癥反應, 如克羅恩氏病、過敏性疾病[10].
二、蠕蟲感染對腸道菌群的影響
目前對蠕蟲與微生物相互作用的研究涉及到多種動物和寄生蟲, 在寄生蟲感染動物的模型中, 任何種類的寄生蟲感染, 宿主腸道菌群的組成都會存在少量的特定變化.這種變化很可能說明蠕蟲與腸道共生菌之間的相關作用關系.小鼠感染線蟲 (包括蛔蟲、鼠鞭蟲、巴西鉤蟲) 時動物的消化道中, 與碳水化合物代謝作用相關的乳酸菌數量增多.同樣, 感染泰國肝吸蟲的倉鼠, 也增加了乳酸菌在膽管中的數量.乳酸菌在宿主腸道中發揮免疫調節功能, 通過激活T細胞分化使免疫調節性T細胞數量增多, 從而發揮益生菌治療胃腸道炎癥疾病的益生作用[11].
鼠腸道蠕蟲感染不僅改變腸道菌群, 腸道菌群對蠕蟲感染能力也有一定作用.研究表明感染多形螺旋線蟲 (Heligmosomoides polygyrus) 的小鼠腸道乳酸桿菌的數量明顯增加, 并且在寄生蟲感染之前, 對小鼠飼喂乳酸桿菌, 可以觀察到蠕蟲數量的增加.這也說明乳酸菌和腸道蠕蟲之間可能存在一種互利共生的關系, 降低了宿主免疫反應對寄生蟲的影響.不同蠕蟲對腸道菌群的影響也是不一致的.感染多形螺旋線蟲小鼠的腸桿菌科 (Enterobacteriaceae) 數量顯著增加, 由于這些細菌能夠耐受氧化應激的影響, 細菌的增加與寄生蟲感染后腸道炎癥的發生有關[12-13].小鼠感染鼠鞭蟲 (Trichuris muris) 時腸道菌群顯示擬桿菌門 (Bacteroidetes) (普氏菌 (Prevotella) 和肥胖細菌屬 (Parabacteroides) ) 顯著減少, 胃腸道微生物豐富度和多樣性下降 (α多樣性) .α的多樣性被定義為在一個微生物種群內的平均物種多樣性, 它依賴于微生物的豐富度 (也就是微生物種群的物種數量) 和微生物的均勻性 (即種群中每一種微生物的相對豐度) .
在胃腸微生物群中α多樣性的增加通常與腸道內穩態有關, 但許多炎癥性胃腸病或全身疾病伴隨著α多樣性的降低.研究報告顯示, 家兔感染毛圓線蟲和小鼠感染鼠鞭蟲的急性期宿主胃腸微生物群中α多樣性顯著減少.然而, 蠕蟲感染的大多數研究中, 腸道菌群的α多樣性在寄生蟲感染后仍然保持不變.這可能是因為寄生蟲侵襲胃腸道急性炎癥時, 微生物α多樣性減少, 而隨著慢性感染的建立腸道菌群逐漸恢復.盡管如此, 確定蠕蟲感染過程中腸道菌群α多樣性的變化對動物的影響是至關重要的, 因為宿主的腸道代謝是依賴于正常的腸道菌群, 并且腸道菌群可以促進誘導調節性T細胞的發育[14].
三、蠕蟲對宿主免疫的影響
蠕蟲入侵機體后, 宿主B細胞分泌的Ig E和Th2細胞分泌的細胞因子如白細胞介素-4 (IL-4) 和白細胞介素-5 (IL-5) 等, 啟動免疫應答清除腸道蠕蟲[13].研究發現, 除了Ig E和Th2型細胞因子外, IL-9在抗腸道蠕蟲感染中也發揮重要作用[15].Th9是IL-9最重要的來源, IL-9可以促進肥大細胞增殖從而釋放細胞因子IL-13[16].由于寄生蟲的組織遷移, 導致細胞損傷和危險信號的釋放, 如三葉肽因子2抗體 (TFF2) 和腺苷, 這又可以刺激細胞分泌IL-33、IL-25和TSLP, 從而誘導2型細胞因子釋放, 如IL-4和IL-13[17-18].通過一個正反饋調節, IL-4/13誘導上皮細胞增殖, 這可以刺激淋巴細胞產生IL-13使寄生蟲排出體內[19].IL-13分泌增加也可以促進粘液的產生, 并且刺激黏蛋白2 (Muc2) 轉變為黏蛋白5ac (Muc5ac) [20], 同時也可能改變了腸道內環境.
蠕蟲產生的排泄/分泌 (ES) 抗原具有免疫調節功能, 主要是通過下調保護性免疫應答來增強蠕蟲的適應性, 同時促進宿主耐受性, 減少宿主自身的死亡率.H.polygyrus的ES能夠誘導Treg分化, 并分泌TGF-β, 抑制樹突狀細胞表面TLR配體的激活, 抑制促炎反應[21].
蠕蟲可以直接調節脊椎動物宿主的免疫應答, 這些調節可能間接影響腸道菌群平衡, 影響宿主新陳代謝的狀態[22].腸道在感染蠕蟲時, 會造成上皮表面的物理屏障而導致細菌易位.條件致病細菌暴露誘發的Th1/Th17反應會抑制排出寄生蟲所需的Th2免疫反應, 如髓樣分化因子 (My D88) 缺陷小鼠對腸道蠕蟲的抗性增強[23-24].相反, 蠕蟲可能會抑制細菌感染誘導的炎癥反應, 如對圈養獼猴的炎癥性腸病 (IBD) 的`研究表明, 當感染鞭蟲時, IBD介導的促炎反應向Th2反應轉變, 并且腸道菌群失衡狀態逆轉, 腸道微生物屏障功能恢復.
蠕蟲和腸道菌群與調節T細胞 (Treg) 密切相關[25-26], Tregs能夠抵抗蠕蟲的感染[27], 乳酸桿菌益生作用是刺激Tregs控制蠕蟲的感染, 改善炎癥反應, 如過敏和自身免疫性疾病[28].這些免疫應答的調節是由蠕蟲感染直接誘導的, 還是由腸道菌群改變引起的還沒有證實.但在一項研究中提高了由蠕蟲誘導的免疫調節的可能性, 小鼠感染H.polygyrus激活調節T細胞, 能夠緩解過敏性哮喘[29]且腸道中梭菌目的細菌數量增加.轉移感染蟲體的小鼠腸道內容物至未感染的小鼠中, 能夠改善過敏性哮喘.說明蠕蟲可間接調節菌群衍生短鏈脂肪酸 (SCFAs) 濃度.腸道內正常共生厭氧菌可產生短鏈脂肪酸, 短鏈脂肪酸主要依靠的是細菌酵解淀粉和膳食纖維等產生, 主要包括乙酸、丙酸、丁酸.如果腸道內的正常共生厭氧菌減少, 則可能導致結腸上皮細胞功能發生障礙, 發生細菌易位.同時最近的研究發現, SCFAs能夠調節腸道Treg細胞平衡, 原因是丁酸可以促進原始T細胞分化成為Tregs, 乙酸和丙酸則是促進Tregs的腸道歸巢作用, 使其在體內重新分布[30].
四、結語
在動物的研究中發現, 腸道蠕蟲感染可以影響腸道微生物群, 可能導致宿主從飲食中獲取營養能力發生變化, 還可影響腸道內潛在致病菌的數量, 從而導致細菌共同感染引發其他疾病.同時菌群和寄生蟲之間的作用可以導致對蠕蟲數量和活力的影響.
隨著對現代生活和醫療干預 (抗生素的使用) 影響免疫系統以及蠕蟲和腸道微生物在維持免疫和代謝作用的了解, 寄生蟲、細菌和宿主之間都是相互聯系的, 這些相互作用形成一個復雜的生態系統.可能今后通過控制微生物群, 以便減少蠕蟲感染引起的疾病 (營養不良) 和腸道微生物定植失調引起的代謝疾病.未來的研究應考慮進一步探索腸道菌群和寄生蠕蟲之間的相互作用, 為感染性或炎癥性疾病診斷和治療提供依據.
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