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談中藥抑制細胞凋亡的研究進展
摘要：就近年來中藥抑制細胞調亡的文獻進行整理，從中藥調控細胞凋亡途徑、影響凋亡信號傳導、調控凋亡相關基因表達、調控細胞因子4個方面進行系統綜述。認為中藥在抑制細胞凋亡方面有較好的作用。
關鍵詞：凋亡；中藥；綜述
細胞凋亡(apoptosis)是一種細胞生理性死亡的形式，是多細胞有機體為保持身體組織穩定、調控自身細胞增殖和死亡之間的平衡、由基因控制的細胞自動性死亡過程，在機體的生長發育、衰老、免疫調節、內環境穩定以及腫瘤、感染、自身免疫性疾病等生理病理過程中均有重要意義。機體通過凋亡過程來清除體內不需要或有害細胞，或通過抗凋亡過程維持細胞功能。抑制凋亡在維護生命個體的穩定、抗衰老等過程中有很重要的作用。近年來有關中藥抑制細胞凋亡的研究日漸增多，研究涉及缺氧、缺血等因素導致的神經系統、心腦血管、胃腸功能損傷的保護、腫瘤治療(放、化療)后骨髓、免疫功能損傷的防治等方面。中醫藥可對細胞凋亡過程的不同環節進行調節，進而抑制細胞凋亡，維持機體內平衡，阻止組織病理過程的惡化。
1 通過調控細胞凋亡途徑抑制凋亡
機體內存在多條細胞凋亡的信號轉導途徑，其中內源性的線粒體細胞色素C途徑和外源性的死亡受體途徑所介導細胞凋亡是目前研究較多的途徑。
1．1 通過調控線粒體細胞色素C途徑抑制凋亡 許多研究結果均表明，線粒體在細胞凋亡過程中起著“主開關”作用，是最重要的途徑之一，其通過Cyt－C途徑誘導細胞凋亡。在細胞凋亡信號的刺激下，會使caspases激活，胞質Ca2 水平升高，產生ceramide，諸如此類的改變會直接或間接地引發線粒體通透性轉變孔道(PTP)開放，使能量產生中斷，線粒體內膜跨膜電位(△ψm)的下降，并導致外膜破裂，釋放出Cyt－C等各種活性蛋白，Cyt－C從線粒體內釋放是關鍵的一步。胞漿內的Cyt－C在dA7P存在下，與凋亡蛋白酶活化因子－1(Apaf－1)結合，誘導caspase－9前體的寡聚化，并形成凋亡體。凋亡體的形成可激活caspase－9，繼而活化Caspase－3，啟動Caspase的級聯反應，引起細胞凋亡。
有研究以缺氧／缺糖再給氧為模型，觀察清開靈注射液對神經細胞線粒體膜電位的保護作用。結果發現清開靈注射液能顯著降低細胞內Ca2 濃度，抑制細胞凋亡，提高線粒體膜電位和活性，認為清開靈注射液可抑制缺氧一缺糖再給氧損傷所致的線粒體膜電位的降低、抑制神經細胞內鈣超載與抑制細胞凋亡有關。
1．2 通過調控死亡受體途徑抑制凋亡 凋亡還可以通過死亡受體通路介導，現知死亡受體途徑主要包括Fas／FasL途徑和TNFa／TNFR途徑。死亡受體家族成員包括7NFRl、TNFR2、Fas／CD95、TRAlL－Rs等，當死亡受體與其相應的配基(死亡配體)特異性結合后，將凋亡信號由胞外傳人胞內，在連接分子的媒介下，激活Caspase，導致細胞凋亡。 1．2．1 通過調控Fas／FasL途徑抑制凋亡 中藥可以通過調控Fas／FasL的表達，抑制受損細胞的凋亡。參附注射液對培養的乳鼠心肌細胞缺氧及缺氧／復氧時凋亡相關基因Fas／FasL蛋白表達影響研究發現，結果缺氧4.5h及10.5h后，心肌細胞Fas／FasL蛋白的陽性表達指數(positive expressionindex，PEI)參附注射液組明顯低于缺氧組；參附注射液可通過下調Fas／FasL蛋白表達，參附注射液組還見到caspase-3活性下降，提示參附注射液抑制乳鼠心肌細胞凋亡是通過Fas／FasL-caspase-3途徑實現的。
1．2．2 通過調控TNFa／TNFR途徑抑制凋亡 研究還發現中藥通過調控7NFa／TNFR途徑抑制細胞凋亡。枸杞多糖對老年大鼠T細胞過度凋亡及相關基因表達研究發現，枸杞多糖可以下調促凋亡的TNFRl基因mRNA表達并上調抗凋亡的Bcl-2基因mRNA表達，降低老年大鼠T細胞的過度凋亡，從而改善老年大鼠T細胞過度凋亡的狀態。
2 通過影響凋亡信號傳導抑制凋亡
細胞抗凋亡的信號轉導是在內外生存因子的刺激下，激活多種信號偶聯途徑的信號轉導過程。常見的凋亡信號傳導途徑有磷脂酰肌醇－3－激酶(P13K)／蛋白激酶B(PKB或稱為AKT)途徑，RAS－MAPK途徑，NF－κB途徑，N()途徑等。 2．1 P13K／PKB途徑 P13K是一種胞內磷脂酰肌醇激酶，PKB是P13K的靶蛋白之一，P13K與PKB是促進凋亡作用的重要調節因子；其過量表達可抑制細胞的凋亡。黃芪多糖(APS)對2型糖尿病大鼠腎組織胰島素信號分子表達的研究發現，認為黃芪多糖降低2型糖尿病大鼠血糖水平的機制可能與提高糖尿病大鼠腎組織中胰島素受體(InsR)、胰島素受體底物－1(IRS－1)、P13K水平，增加組織對胰島素的敏感性，改善胰島素信號轉導有關。
2．2 RAS－MAPK途徑 絲裂原活化蛋白激酶家族(MAPKS)參與細胞凋亡的信號轉導過程。MAPKS級聯反應包括MAPKKK，MAPKK與MAPK等3個順序的活化過程。每一種激酶又由不同成分組成。MAPK包括ERK，jNK／SAPK，P38。有研究探討肝星狀細胞絲裂原活化蛋白激酶(HSCs MAPK)通路中ERK、JNK的活化情況，以及丹參藥物血清對磷酸化細胞外信號調節蛋白激酶(P－ERK)、磷酸化氨基末端蛋白激酶(P－JNK)表達，肝纖維化大鼠經丹參藥物血清干預后較對照組均顯著降低，正常大鼠經丹參藥物血清干預后較正常大鼠對照組也均顯著減少。表明活化的HSCs中ERK、JNK保持著較高的磷酸化水平，兩者介導的信號轉導通路是HSCs活化和增殖的重要途徑之一；阻斷MAPK信號通路可能是丹參治療肝纖維化的重要作用途徑之一。
2．3 NF－κB途徑 在大多數細胞類型中，NF－κB在胞漿中與抑制亞單位lκB結合形成無活性的復合物。在TNF誘導的細胞凋亡過程中，可刺激lκB的磷酸化作用及降解作用。使NF－κB能從復合物中釋放并活化，活化的NF-κB迅速轉位進入胞核，繼而作用于靶基因，誘導基因表達，編碼前炎性蛋白，如IFN，細胞因子，生長因子，細胞黏附因子，紅細胞生成素與MHC－I類分子等，抑制NOS的生成，并誘導編碼凋亡抑制蛋白C－IAPl，C－IAP2基因表達，誘導抗凋亡基因Bcl－2，Bcl－x1的表達。探討人參皂甙對心血管疾病的保健和防治機制的研究發現，結果顯示內毒素脂多糖(LPS)促使HUVEC NF－κB向細胞核內轉移，人參皂甙則能阻止LPS誘導的NF－κB核內轉移；能完全阻止LPS致內皮細胞核提取物NF－κB DNA結合活性；IJs能使HUVl3C PAl－1蛋白及mRNA表達顯著增強，人參皂甙則使L
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