探索骨關節結核的藥物治療及其進展

探索骨關節結核的藥物治療及其進展

摘要：骨關節結核（osteoarticular tuberculosis）是一種特異性慢性炎性病變，絕大多數是繼發結核。結核桿菌通過血行或淋巴系統傳播至骨關節，該病好發于血供豐富和負重大的骨質或活動較多的關節滑膜，常發病于體質虛弱及免疫低下者，其中脊柱結核發病率最高，其次為關節結核［1］。目前骨關節結核治療是包括抗結核藥物化療、營養支持、局部制動、局部注射、病灶清除術等的綜合治療方法，但是抗結核藥物始終是骨關節結核最基本的治療手段和中心環節［2］�，F回顧近年來骨關節結核藥物治療及其進展的相關文獻，并做一簡要綜述。

關鍵詞: 骨關節結核 藥物治療及其進展

1 抗結核藥物的應用原則
1978年柳州全國結核病會議根據化療的進展，確定了“早期、規律、全程、適量、聯用”的原則。骨關節結核的化療同樣遵循這一原則［3］：（1）早期——要求早期發現，早期治療。一旦確診，不論初期或復治病人，要及早抓緊治療。（2）規律——按規定的方案在規定的時間內，堅持規律用藥是化療成功的關鍵。要遵守化療方案中規定的藥物劑量、給藥途徑及用藥時間與間隔，避免遺漏或中斷用藥。（3）全程——保證完成方案所規定的療程是確保療效的前提。不得提早停止治療，否則會增加治療的失敗率和復發率。（4）適量——指每種抗結核藥物發揮最佳效果，又不發生或少發生不良反應的劑量。劑量過小，不能抑制結核桿菌的繁殖，易產生耐藥性，影響療效；劑量過大則易產生不良反應。（5）聯用——聯合用藥是化療的主要原則。采用2種或2種以上藥物同時應用，可增加藥物的協同作用，以增強療效，并可減少繼發性耐藥菌的發生。Ariel PM等［4］報道聯合用藥出現耐藥幾率將由單用一種抗結核藥物的13%降至1%～2%。朱莉貞［5］強調正確服用抗結核藥物是確保化療效果的重要環節，抗結核藥物的正確用法是一日量一次空腹頓服。
　　2 骨關節結核化療方案
目前骨關節結核化療方案按療程長短可以分為標準化療、短程化療及超短程化療等，但是關于其療程長短尚沒有統一的界定。在臨床上無論采用何種化療方案，治療中都需要嚴密監視藥物的毒副作用，并及時處理。
　　2.1 標準治療方案［2］
　　
　　抗結核藥物問世后，經過多年臨床應用及療效觀察研究，逐漸形成了骨關節結核的標準化療方案（standard chemotherapy，SC）。即異煙肼（INH，H）300 mg＋利福平（RFP，R）450 mg＋乙胺丁醇（EMB，E）750 mg＋鏈霉素（SM，S）750 mg聯合應用，強化治療3個月后停用SM；繼續用INH＋RFP＋EMB 9～15個月（3SHRE/9～15HRE），總療程12～18個月。標準治療方案主要應用于以下情況：（1）對INH、RFP等一線藥物敏感；（2）部分復發、不愈、復治和手術失敗的病例；（3）因病變廣泛，死骨、竇道無法徹底清除的病例。
　　2.2 短程化療方案［6，7］
　　
　　近年來，隨著新的殺菌和抑菌類抗結核藥物的發現和應用，出現了使骨關節結核的化療療程縮短至8～12月的短程化療方案（short course chemotherapy，SCC），其整個治療過程分為強化期和鞏固期，強化期為療程的前2～3個月，建議用3～4種藥物，鞏固期為療程的后4～6個月，建議用2～3種藥物。推薦的化療方案為2HRZ/6HR，而在原發耐藥率較高的地區推薦采用2HRZS/6HR（Z為吡嗪酰胺）。
　　2.3 超短程化療方案
　　
　　最近有作者報道有總療程6個月以下的超短程化療（ultrashort course chemotherapy，UCC）。Zulia Wang等［8］報道了1998～2003年76例脊柱結核，均行化療聯合病椎部分切除并植骨內固定，其化療方案包括超短程化療、短程化療和標準化療：28例采用超短程化療方案為2SHRZ/2.5H2R2Z2；23例采用短程化療，方案為3SHRZ/5H2R2Z2；25例為標準化療，方案為3SHRZ/9H2R2Z2（H2R2Z2表示H、R、Z每周2次用藥，劑量同前，前面數字為使用月份數）。三組病人平均隨訪42.3月、46.5月和55.4月，三組化療療效無明顯差異，無一例復發，但出現藥物不良反應超短程化療中5例（18%），短程化療15例（65%），標準化療19例（76%）。超短程化療雖然有較低的藥物不良反應發生率，但是應該持謹慎態度，否則將會導致病灶復發及耐藥菌株的產生，須嚴格把握指征和密切隨訪有無復發征象等。
　　2.4 耐多藥骨關節結核的治療
　　
　　耐多藥骨關節結核（Multidrug?resistant osteoarticular tuberculosis，MDR?OTB）指至少對異煙肼和利福平耐藥的結核。WHO估計2005 年全球發生耐多藥結核45 000例，更嚴重的是其在一些國家成流行趨勢［9］。A. Umubyeyi［10］報道了盧旺達69例耐多藥結核對二線抗結核藥物的耐藥率，氧氟沙星為4.3%，克拉霉素、卡拉霉素、對氨基水楊酸等為1.4%。耐藥骨關節結核尚無統一固定的化療方案，應充分考慮患者的特殊性，制定個體化的化療方案。治療上可借鑒耐藥肺結核的治療經驗，同時兼顧骨關節結核的病變特點。Ariel PM等［4］建議：（1）一線用藥時間達到或超過4～5個月而仍未控制病情者，應從二線抗結核藥物或其它有抗結核作用的抗生素中選擇用藥；（2）仍然堅持聯合用藥的原則，至少包括3種敏感藥或未曾使用過的藥物，強化期最好由5種以上藥物組成，鞏固期至少有3種藥物；（3）強化期需延長到4～6個月，療程延長到18個月以上；（4）此外對可疑耐藥者，術前或術中取標本進行結核桿菌培養和藥敏試驗，有條件者可做耐藥基因檢測，以便調整化療方案。
　　3 抗骨關節結核藥物的研制進展
　　
　　近年來骨關節結核發病率呈急劇上升趨勢，尤其是耐多藥結核及結核桿菌與艾滋病毒雙重感染病例的增多，給骨關節結核的控制增加了難度，耐藥菌株使得多種抗結核藥物變得無效，而目前可供選擇的高效抗結核新藥又較少，因此，研究和開發抗骨關節結核新藥和新劑型對預防耐藥菌株的產生和治療耐藥結核都有極為重要的意義［10］。
　3.1 目前在臨床上研究開發應用的幾類新型抗骨關節結核藥物
　　3.1.1 大環內酯類抗生素
　　近年來發現，許多難治性骨關節結核系感染細胞壁缺損的L型結核菌所致［11］。異煙肼等藥物主要作用于細菌的細胞壁，故不易奏效。此時如應用抑制細菌蛋白合成

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