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阿倫膦酸鈉藥物的研究進(jìn)展
【摘要】目的:了解阿倫膦酸鈉的研究進(jìn)展。方法:通過(guò)對(duì)阿倫膦酸鈉的合成方法、阿倫膦酸鈉衍生物的合成研究以及其藥物分析方法的闡述，得知阿倫膦酸鈉藥物的研究進(jìn)展。結(jié)果和結(jié)論:阿倫膦酸鈉藥物已經(jīng)取得較好的研究進(jìn)展并且具有較大的研究潛力。
【關(guān)鍵詞】阿倫膦酸;合成;藥物分析
【Abstract】Objective To understand the research development of Alendronate sodium. Methods Alendronate sodium’s synthetic method, Alendronate sodium derivative’s synthesis research as well as its drug analysis method’s elaboration for knowing the research development of Alendronate sodium. Results andConclusion Alendronate already made the good research development, and it has the big research potential.
【Keywords】 Alendronate compound pharmaceutical analysis
阿倫膦酸鈉(Alendronate sodium)是由意大利金泰利研究所(Insitituto Gentili)公司研制的第三代氨基二膦酸鹽類骨吸收抑制劑，其化學(xué)名為 【4-氨基-1-羥基亞丁基】二膦酸鈉。它主要用于治療骨質(zhì)疏松癥和變形性骨炎。阿倫磷酸與骨內(nèi)羥基磷灰石有強(qiáng)親和力。能夠進(jìn)入骨基質(zhì)羥基磷灰石晶體中，當(dāng)破骨細(xì)胞溶解晶體，藥物被釋放，從而能夠抑制破骨細(xì)胞的的活性而發(fā)揮抗骨吸收作用。與前兩代二膦酸鹽類藥物相比，阿倫膦酸的抗骨吸收性強(qiáng)，且沒(méi)有骨礦化抑制作用??[1~2]?。它是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的非激素類藥物，是近年最具潛力的骨質(zhì)疏松癥藥物。
圖一 阿倫膦酸鈉化學(xué)結(jié)構(gòu)
1 阿倫膦酸鈉藥物合成方法的研究進(jìn)展
通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)的了解，阿倫膦酸的合成工藝主要有以下幾個(gè)路線。
1.1 以r-氨基丁酸、亞磷酸、三氯化磷為原料，然后以過(guò)量的三氯化磷和亞磷酸(或五氯化磷，磷酰氯)為溶劑，通過(guò)加熱反應(yīng)得到膦�；a(chǎn)物，鹽酸酸解，精制得到阿倫膦酸(阿倫膦酸用NaOH處理后即可得到阿倫膦酸鈉)[3]。
反應(yīng)式 1 (Scheme 1)
此路線簡(jiǎn)單，但溶劑用量過(guò)大，成本過(guò)高且產(chǎn)率較低。
1.2 以r-氨基丁酸、亞磷酸、三氯化磷為原料，然后以氯苯為溶劑，通過(guò)加熱反應(yīng)得到膦�；a(chǎn)物，鹽酸酸解，精制得到阿倫膦酸(阿倫膦酸用NaOH處理后即可得到阿倫膦酸鈉)[4~5]。
1.3 以r-氨基丁酸、亞磷酸、三氯化磷為原料，然后以甲基磺酸為溶劑，通過(guò)加熱反應(yīng)得到膦�；a(chǎn)物，鹽酸酸解，精制得到阿倫膦酸(阿倫膦酸用NaOH處理后即可得到阿倫膦酸鈉)[6]。此種路線克服了以上方法的缺點(diǎn)能夠獲得較高產(chǎn)率的阿倫膦酸鈉。
1.4 以a- 吡咯烷酮為原料，以甲基磺酸和水做溶劑，并回流。然后與三氯化磷反應(yīng)，合成得到阿倫磷酸[7]。
2 阿倫膦酸鈉衍生物合成方法的進(jìn)展
由阿倫膦酸鈉的分子結(jié)構(gòu)可以看出此藥物的分子極性很大，在生理pH條件下電負(fù)性強(qiáng)，能和腸內(nèi)鈣及其他二價(jià)離子絡(luò)合，因此口服生物利用度不高。而且阿倫膦酸鹽會(huì)引起食管炎等不良反應(yīng)。所以我們可以通過(guò)對(duì)阿倫膦酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾或衍生化來(lái)提高它的生物利用度，增強(qiáng)它的組織靶向性，減少不良反應(yīng)。
2.1 側(cè)鏈氨基的修飾或衍生化:將阿倫膦酸鈉的側(cè)鏈氨基與酰氯反應(yīng)，可以合成阿倫膦酸鈉的酰胺化衍生物。相比于阿倫膦酸，此衍生物由于酰胺化的作用極性降低，并且增強(qiáng)了對(duì)破骨細(xì)胞的組織靶向性。體外活性試驗(yàn)顯示其具有促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的作用[8]。
將阿倫膦酸鈉的側(cè)鏈氨基與脯氨酰-苯丙氨酸二肽進(jìn)行酰胺化縮合，可以得到阿倫膦酸的前藥。與阿倫膦酸相比，此前藥的腸道吸收增加，解決了阿倫膦酸生物利用度低的問(wèn)題。大鼠口服給藥的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該前藥的腸道吸收率和生物利用度都有一定提高[9]。此外，將阿倫膦酸和維生素B6進(jìn)行縮合，可以得到一種口服吸收迅速的衍生物[10]。
2.2 膦酸與羥基的修飾和衍生化:將阿倫膦酸鈉的膦酸基團(tuán)上的羥基甲基化后，其活性實(shí)驗(yàn)顯示該衍生物的骨親和力及骨抑制作用均完全消失[11]。此外由于空間位阻的影響，阿倫膦酸鈉的羥基很難與其他物質(zhì)生成衍生物或者進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)上的修飾。
3 阿倫膦酸鈉藥物分析方法的研究進(jìn)展
由阿倫膦酸鈉的分子結(jié)構(gòu)(圖一)可知，阿倫膦酸含有兩個(gè)膦酸基團(tuán)和一個(gè)羥基，極性強(qiáng)，易電離，不能在C18柱和反向色譜柱上保留;由于阿倫膦酸結(jié)構(gòu)中也沒(méi)有生色團(tuán)，不能直接用常規(guī)的紫外檢測(cè)器和熒光檢測(cè)器。我們可以使用示差折光檢測(cè)器直接進(jìn)行阿倫膦酸鈉的HPLC分析，或者是使用導(dǎo)電檢測(cè)器進(jìn)行阿倫膦酸鈉離子色譜檢測(cè)及間接的UV檢測(cè)。下面就詳細(xì)介紹紫外檢測(cè)的HPLC法和示差折光檢測(cè)的HPLC法。
3.1 紫外檢測(cè)的HPLC:通過(guò)在流動(dòng)相中加入紫外吸收劑或生成具有紫外吸收的阿倫膦酸鈉衍生物,從而使用間接紫外檢測(cè),建立阿倫膦酸鈉的紫外檢測(cè)HPLC。 Rolf[12]等建立了陰離子柱在線衍生生成紫外吸收的物質(zhì)的檢測(cè)方法。該方法中二膦酸鹽在酸性條件下與Cu 2+絡(luò)合后用紫外檢測(cè)。該法研究了pH值，Cu 2+濃度，硝酸濃度對(duì)不同二膦酸鹽滯留時(shí)間的影響。同時(shí)也檢測(cè)了阿倫膦酸鈉在線衍生物絡(luò)合洗脫的滯留時(shí)間。其中阿倫膦酸的滯留能力是0.48.
在線配位紫外檢測(cè)HPLC是一種簡(jiǎn)單靈敏度提高色譜分離度和檢測(cè)靈敏度的方法。與其他方法相比，其優(yōu)點(diǎn)如下：①應(yīng)用了較常用的，穩(wěn)定的紫外檢測(cè)方法，提高了檢測(cè)靈敏度和精密度。②流動(dòng)相中 Cu 2+的存在使分析物得以保留，能將雙膦酸鹽類化合物從不同性質(zhì)的組分中分離出來(lái)。③此方法具有特異性，只有靈敏地檢測(cè)到與Cu 2+有較強(qiáng)配位能力的分析物。
美國(guó)藥典提出了一種阿倫膦酸鈉色譜純度測(cè)量方法，以檸檬酸鈉二水合物和無(wú)水磷酸氫二鈉的水溶液作為緩沖溶液，再以該緩沖溶液與乙腈不同配比作為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫。
3.2 示差折光檢測(cè)到HPLC:示差折光檢測(cè)器是利用組分與流動(dòng)相的折射率之差進(jìn)行檢測(cè)。雖是通用性檢測(cè)器，但只對(duì)少數(shù)類別物質(zhì)的檢測(cè)靈敏度高，且受環(huán)境溫度影響較大。Yieng[13]等使用Waters IC-Pak HR陰離子交換柱，以硝酸為流動(dòng)相示差折光檢測(cè)阿倫膦酸鈉。結(jié)果表明該法準(zhǔn)確，專屬性強(qiáng)。檢測(cè)最底線比間接紫外檢測(cè)最低還低。謝智遠(yuǎn)[14]等用陰離子交換柱，使用折光檢測(cè)器檢測(cè)了阿倫膦酸的含量，簡(jiǎn)化了方法，且快捷，專屬性強(qiáng)，結(jié)果準(zhǔn)確可靠。但唯一不足的是折光檢測(cè)器的靈敏度稍差。
4 討論
阿倫膦酸作為二十一世紀(jì)最具潛力的骨質(zhì)疏松癥藥物已經(jīng)在臨床用藥中顯示出來(lái)良好的效果，能夠有效的治療絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松，也可用于變形性骨炎。但其口服生物利用度不高，與血漿蛋白結(jié)合率為22%，并且還會(huì)出現(xiàn)食管炎，靜脈推注時(shí)發(fā)熱等不良反應(yīng)。所以可以通過(guò)對(duì)阿倫膦酸鈉進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或衍生化，或者改變藥物劑型的方法提高藥物的生物利用度，減少不良反應(yīng)。
現(xiàn)在骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)世界范圍的，越來(lái)越引起人們重視的健康問(wèn)題。目前全世界約有2億人患有骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)病率已躍居常見(jiàn)病，多發(fā)病的第七位。所以深入對(duì)阿倫膦酸鈉藥物的研究具有很大的意義。
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