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關于脂聯素與代謝綜合征的研究進展
摘要：代謝綜合征（MS）是以腹型肥胖、高血壓、糖脂代謝異常等多重心血管危險因素聚集為特征的臨床綜合征，是近年來國內外共同關注的熱點。研究發現［1］，脂肪組織不僅僅只是能量貯存的場所，而且是一個高度活躍的內分泌器官，其分泌多種脂肪細胞因子包括瘦素、腫瘤壞死因子(TNF?α)、白細胞介素?6（IL?6）、血管緊張素原、C反應蛋白、脂聯素(adiponectin)等。大多數的脂肪細胞因子通過內分泌和旁分泌途徑促進局部和遠端的炎癥反應，并促進MS及其并發癥心血管疾病的發展進程,脂聯素在這一過程起著明顯的保護作用［2-4］。本文就脂聯素與MS關系作一綜述。
關鍵詞： 脂聯素 代謝綜合征 胰島素抵抗
1 脂聯素概述
1.1 脂聯素分子生物學特性
脂聯素是白色脂肪組織分泌的由244個氨基酸組成的活性多肽，由位于染色體3q27的apM1基因編碼，亦被稱為GBP?28、AdipoQ和Acrp30。正常人血漿脂聯素濃度可達5～30 μg/mL，約占血漿蛋白總量的0.01%。脂聯素蛋白分子有4個主要的結構域：氨基末端的分泌信號序列、一小段高變非同源序列、 類膠原結構域以及羧基端的球形結構域。球狀結構部分具有廣泛的生物活性，可被白細胞彈性蛋白酶切開成為全長型脂聯素，全長型脂聯素能夠抑制肝細胞糖原異生和葡萄糖釋放。血清中全長型脂聯素主要以3種形式存在：三聚體、六聚體和高分子量多聚體。三聚體是脂聯素的基本結構形式，呈球丙狀結構；六聚體則由2個相鄰的三聚的球形結構域和一個單一的膠原柄, 通過二硫鍵(由22位的胱氨酸介導形成)結合形成; 高分子量寡聚體則由4～6個三聚體通過它們的膠原樣結構域結合裝配而成。不同亞型的脂聯素在調節代謝及炎癥過程中發揮不同的作用。
1.2 脂聯素受體
脂聯素受體有3種［5］，包括：AdipoR1、AdipoR2和T?鈣黏蛋白（T?cadherin）。AdipoR1在全身各組織均可見表達,骨骼肌中表達最豐富。AdipoR2主要在肝臟中表達。兩者在人動脈粥樣硬化損傷區、巨噬細胞和血小板上均可見這兩種受體的表達［6］。T?鈣黏蛋白是六聚體和高分子量多聚體形式脂聯素的受體［7］，在心血管系統表達豐富，而在骨骼肌中較少存在，主要表達于血管平滑肌及內皮細胞上。不同的受體及不同種類的脂聯素反應了脂聯素調節糖脂代謝的多樣性。
2 脂聯素的作用及與代謝綜合征的關系
2.1 脂聯素與肥胖
肥胖的特征是脂肪細胞的數量或體積增加，或二者兼有。脂聯素是由脂肪組織特異性分泌的活性多肽，其基因表達在脂肪形成過程中被激活。脂聯素和其他脂肪細胞因子不同（如瘦素、TNF?α），其肥胖患者血清中濃度顯著降低。Arita［8］等表明，肥胖患者血清脂聯素平均水平是3.7 μg/mL,而正常體質量人群的血清脂聯素平均水平是8.97 μg/mL。血清脂聯素水平與肥胖的相關性主要表現在內臟脂肪而不是皮下脂肪組織。體外研究表明［9］，培養的內臟脂肪細胞比皮下脂肪細胞分泌更多的脂聯素。在正常脂肪細胞的分化進程中，脂聯素的基因表達上調，但在已分化的肥大脂肪細胞中其基因表達下調，提示在肥胖的發展過程中存在負反饋。這種結果是由肥胖患者體內高水平的其他脂肪細胞因子，如IL?6，對脂聯素基因表達的抑制作用造成的。實驗證明［10］，長期服用TNF?α阻滯劑的病人的血清脂聯素濃度顯著增高。
此外，減重可以刺激脂聯素水平的升高。研究證明［11］，對22例肥胖病人進行胃切割手術后，其體質量指數下降21%而血清脂聯素水平增加46%。脂聯素可直接調節糖脂代謝，降低葡萄糖、游離脂肪酸及三酰甘油的含量，減輕肥胖患者體質量［12］。
2.2 脂聯素與高血壓
目前，高血壓患者血漿脂聯素水平的高低與血壓的相關性仍有爭議。大多數研究認為原發性高血壓（EH）患者血漿脂聯素水平降低。Adamczak等［13］研究發現EH患者血漿脂聯素水平明顯低于對照組，而且血漿脂聯素水平與收縮壓、舒張壓及平均動脈壓呈負相關，認為脂聯素可能在EH的發病中起一定作用。Takuya［14］等的研究也得出相同的結論，并且認為低脂聯素血癥是高血壓發病的獨立危險因素。但Mallamaci等［15］在中年男性高血壓患者中發現，血漿脂聯素水平明顯升高，高血壓患者的肌酐清除率比正常對照組低，脂聯素水平與肌酐清除率呈負相關。以上研究表明，血漿脂聯素水平與高血壓存在相關性，然而Yang等［16］對180位肥胖患者調查研究發現,血漿脂聯素水平與腰臀比、BMI、胰島素、三酰甘油水平呈負相關，而與血壓及總膽固醇無相關關系。因此，血漿脂聯素水平與高血壓的關系目前仍不明確，需進一步臨床試驗研究。
2.3 脂聯素與2型糖尿病
2型糖尿病被認為是一種異源性的糖代謝異常性疾病，胰島素抵抗和胰島β細胞功能紊亂是其典型特征。脂聯素具有拮抗胰島素抵抗的作用從而在2型糖尿病的發生發展中起到保護作用。研究［17］表明， 脂聯素基因敲除小鼠血糖和胰島素濃度明顯升高，而外源性補充脂聯素可改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性。脂聯素調節血糖代謝的機制與過氧化物酶體增生物激活受體PPAR?γ和單磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）介導的幾種代謝途徑有關。
噻唑烷二酮類藥物（TZD）是脂肪組織中PPAR?γ的激動劑，是有效的抗胰島素抵抗藥物，具有良好的胰島素增敏作用。已有研究表明［18］，給予TZD后，培養的脂肪細胞和肥胖老鼠的脂肪組織中脂聯素的基因表達均上調。TZD還可阻斷TNF?α對脂聯素基因啟動子的抑制作用，顯著提高其活性［19］。長期用PPAR?γ的激動劑治療可顯著提高糖尿病小鼠血清中脂聯
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