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組織多普勒評價蒽環類和非蒽環類化療藥物對腫瘤病人左心
【摘要】 目的 探討組織多普勒技術(TDI)在評價蒽環類藥物(ATC)對腫瘤病人左心室功能早期損害方面的臨床應用價值。方法 50例腫瘤病人依據是否應用ATC化療分為ATC化療組(Ⅰ組)26例，非ATC化療組(Ⅱ組)24例。測定并比較化療前和化療后6個月的常規超聲心動圖參數及組織多普勒參數。結果 組織多普勒顯示化療后Ⅰ、Ⅱ組二尖瓣瓣環之心室舒張早期運動速度峰值(Em)均較化療前有明顯降低(t=3.01、2.23，P<0.01、 0.05)，心房收縮期運動速度峰值(Am)均較化療前明顯升高(t=2.96、2.16，P<0.01、0.05)，Em/Am均較化療前明顯降低(t=2.81、2.09，P<0.01、0.05);Ⅰ組收縮期運動速度峰值(Sm)較化療前明顯減低(t=2.43，P<0.05)，但ⅱ組sm化療前后差異無顯著性(t=2.00,p>0.05);化療后Ⅰ組TDI參數值變化與Ⅱ組比較差異有顯著性(t=2.03～2.08，P<0.05);但射血分數(ef)、短軸縮短率(fs)等常規左心室短軸收縮功能參數在化療前后差異無顯著性 t="1.99～2.03，P">0.05)，僅有13例(26%)病人出現常規左心室舒張功能指標異常。結論 TDI技術能更早、更敏感地評價ATC對腫瘤病人左心室功能損害。
【關鍵詞】 超聲心動描記術 多普勒 蒽環類 藥物療法 心室功能,左
[ABSTRACT]ObjectiveTo evaluate the clinical significance of tissue Doppler imaging (TDI) in assessing the damage of left ventricular function caused by cardiotoxic anthracycline chemotherapy in patients with malignancy.MethodsFifty patients with malignancy were divided into two groups: those treated with anthracycline as group Ⅰ; others treated with other chemotherapeutics as group Ⅱ. Echocardiography and TDI were performed both before chemotherapy and six months later after the treatment. ResultsTDI showed that the peak motion velocity of mitral annulus during early diastolic period (Em) decreased (t=3.01, 2.23;P<0.01, 0.05) and peak motion velocity during atria contraction period (Am) increased, both were significantly (t=2.96,2.16，P<0.01,0.05) after chemotherapy. The ratio of Em/Am decreased markedly (t=2.81,2.09;P<0.01,0.05) in both groups. The peak motion velocity of mitral annulus during systolic period (Sm) obviously decreased after chemotherapy in group Ⅰ (t=2.43，P<0.05), while="" no="" significant="" changes="" were="" noted="" in="" group="" t="2.00," p="">0.05). The parameters of TDI were significantly different between the two groups (t=2.03-2.08，P<0.05). parameters="" of="" echocardiography="" showed="" that="" left="" ventricular="" shortaxis="" systolic="" functions="" after="" chemotherapy="" were="" not="" significantly="" different="" as="" compared="" with="" the="" data="" acquired="" before="" therapy="" t="1.99-2.03，P">0.05). Abnormalities of routine diastolic function index of left ventricle appeared only in 13 patients (26%). ConclusionCompared with echocardiography, TDI can detect the abnormalities of left ventricular function of patients with malignancy earlier.
[KEY WORDS]echocardiography, Doppler; anthracyclines; drug therapy; ventricular function, left
蒽環類藥物(ATC)是一類對造血系統和實體腫瘤具有高效作用的抗癌藥物，但心臟的毒性卻限制了它的臨床應用。國外有學者認為其心臟的毒性對很多癌癥病人預后的危害要比癌癥復發更大[1]。目前用來評估ATC心臟的毒性的手段有許多種,但對于其引起的亞臨床型心臟的毒性的早期檢測尚無一致見解。組織多普勒技術是近年興起的無創性定量評估局部心肌功能的新手段,較常規超聲心動圖更客觀準確[2]。但在評價ATC致心臟損害方面的報道很少。本研究通過對50例腫瘤病人行化療前和化療后6個月常規超聲心動圖參數及組織多普勒參數的測定，探討該技術在評價ATC致左心功能早期損害方面的臨床應用價值。
1 資料與方法
1.1 對象
選擇我院腫瘤科2005年8月～2006年6月住院的化療病人68例，化療前經臨床和相關輔助檢查排除冠心病、高血壓、心肌病、瓣膜病、肺心病及心肌炎和糖尿病等疾病篩選出病人50例。其中非霍奇金淋巴瘤15例,乳癌12例,急性淋巴細胞性白血病10例,肺癌8例,胸腺瘤5例,均經手術或穿刺病理檢查證實。上述病人依據是否應用ATC化療分為兩組：ATC化療組(Ⅰ組)26例，男14例，女12例，年齡26～75歲,平均(56.5±2.8)歲;非 ATC化療組(Ⅱ組)24例，男13例，女11例，年齡23～78歲，平均(55.8±3.1)歲。兩組間年齡、身高、體質量和心率均無顯著性差異。Ⅰ組病人均采用以表阿霉素(EPI)為主的化療方案。自首次使用EPI至檢測,病程最短1個月,最長7年(平均412 d)。EPI累積劑量20～486 mg/m2,平均206.18 mg/m2。
1.2 方法
所有病人在化療前、化療結束后6個月接受超聲心動圖檢查。采用Philips Sonos7500型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為2～4 MHz，該機配有TDI聯機分析軟件及光盤存儲功能。
1.2.1 常規超聲心動圖參數測定 受檢者左側臥位，平靜呼吸，經胸超聲檢查依據標準進行。先應用傳統二維、M型超聲分析估測心腔大小、室壁厚度、室壁運動，使用Teichholtz法測定左心室射血分數(EF)和短軸縮短率(FS);應用脈沖多普勒在心尖四腔心切面將取樣容積放置在二尖瓣瓣尖水平獲取二尖瓣血流頻譜，并測定舒張早期左心室充盈峰速度(E)、心房收縮期左心室充盈峰速度(A)及E峰減速時間(DT);多普勒取樣容積放置在左心室流入道與左心室流出道之間來分析左心室等容舒張時間(IVRT)，即由主動脈瓣關閉到二尖瓣開放的間期進行估測。
1.2.2 組織多普勒參數測定 受檢者左側臥位，平靜呼吸，連接心電圖Ⅱ導聯同步監測。取標準心尖四腔心切面，在TDI模式下，將取樣容積分別置于二尖瓣前葉、后葉瓣環，記錄組織多普勒頻譜曲線，分別測量二尖瓣瓣環收縮期運動速度峰值(Sm)、舒張早期運動速度峰值(Em)、心房收縮期運動速度峰值(Am)，并計算二尖瓣瓣環前后葉瓣環上述參數的均值及舒張早期與晚期峰值運動速度之比(Em/Am)。各參數均取3個心動周期的平均值。
1.2.3 統計分析 使用SPSS 11.0統計軟件，計量資料以±s表示，組間變量比較采用成組資料t檢驗，化療前后變量比較采用配對資料t檢驗。
2 結 果
2.1 化療前后心功能指標比較
13例病人化療后出現一項或多項常規左心室舒張功能指標異常(E/A<1、dt或ivrt延長),其中ⅰ組9例，ⅱ組4例。但兩組左心室ef、fs t="1.99～2.03，P">0.05)。見表1。
2.2 組織多普勒指標比較
化療后Ⅰ、Ⅱ組Em均較化療前明顯減低(t=3.01、2.23，P<0.01、0.05)，Am均較化療前明顯升高(t=2.96、 2.16，P<0.01、0.05),Em/Am比值亦均較化療前明顯減小(t=2.81、2.09，P<0.01、0.05);化療后Ⅰ組 Sm較化療前有明顯減低(t=2.43,P<0.05)，但ⅱ組sm化療前后差異無顯著性(t=2.00,p>0.05)�；熀螈窠MTDI 參數變化與Ⅱ組比較，差異有顯著性(t=2.03～2.08,P<0.05)。見表2。表1 化療前后心臟結構與心臟收縮功能差值比較表2 化療前后兩組之間TDI差值比較
3 討 論
ATC的早期心臟的毒性作用表現為心肌細胞水腫、變性，是可逆性改變,進一步則可發展為不可逆性心肌病變，出現心肌細胞溶解、心肌細胞膠原沉積或纖維化,此即ATC的遲發性心臟的毒性[3，4]。嚴重的可發展至擴張型心肌病甚至出現心力衰竭，且一旦發生目前尚無有效的治療方法。因此,早期監測ATC心臟的毒性，對于及時采取預防或治療措施顯得尤為重要。
在眾多檢測手段中，超聲心動圖作為一種重要的非侵入性技術仍是最常用方法，它不僅可以直觀地顯示心臟的形態結構、運動和血流情況，而且可以測定心臟的收縮與舒張功能。雖然ATC引起心肌損害可致心肌收縮力降低，但由于左心室收縮力儲備較大,心臟的毒性發生的早期并無臨床表現，只有當心肌嚴重受損或心臟整體功能受損時,才會出現左心室收縮功能指標EF、FS等的異常改變或心臟形態結構的改變[5]。因此，常規超聲心動圖左心室收縮功能指標并不適合早期監測心肌功能的損害。
組織多普勒技術是近年興起的無創性心肌運動檢測方法，它通過多普勒濾波系統去除高速、低振幅的血流頻移信號,提取低速、高振幅的心肌頻移信號,可用來定量評估局部心肌功能,較常規超聲心動圖更客觀準確[2]。
在本研究中，我們應用TDI技術監測了50例腫瘤病人化療前后二尖瓣瓣環組織多普勒參數，結果顯示化療后Ⅰ組Sm值顯著減小，Ⅱ組Sm值化療前后無顯著性差異，表明Ⅰ組左心室收縮功能已潛在性受累。但常規超聲心動圖檢查顯示50例腫瘤病人的EF、FS等主要反映左心室短軸收縮功能的指標,化療前后并無明顯變化�？紤]其可能原因如下。①左心室壁心肌纖維主要由縱行纖維和環行纖維組成，二尖瓣環取樣的TDI頻譜反映的是左心室心肌纖維在縱向運動方面的變化特征，而常規EF、FS反映的是左心室短軸收縮功能的變化。心肌纖維由心外膜至心內膜的排列方式為先縱行，再旋轉成環行，然后再旋轉成縱行。而左心室縱行心肌纖維主要分布在左心室游離壁心內膜下、心外膜下和乳頭肌內，與中層環行心肌纖維相比，更容易受到心肌組織病理變化的影響，所以左心室長軸收縮功能受損往往出現在短軸收縮功能受損之前。②ATC的心肌毒性引起心肌細胞廣泛空泡變性和水腫、肌原纖維溶解、灶性心肌壞死和間質纖維化進而影響心肌收縮功能致Sm 值減小。因此，我們認為TDI的收縮期運動峰值參數可在無臨床癥狀且心功能正常的情況下敏感地定量評價ATC化療病人左心室心肌的收縮功能。TDI參數的異常，從理論上講反映了ATC化療后亞臨床期或潛在的早期心肌損害。
本文結果還顯示，化療后Ⅰ組、Ⅱ組Em均顯著減低，Am均顯著升高，Em/Am亦均顯著減小。而常規超聲心動圖檢查僅有13例(26%)病人化療后出現一項或多項左心室舒張功能指標異常(E/A<1、DT或IVRT延長)，化療前后差異無統計學意義。這表明TDI技術與傳統超聲心動圖相比能敏感顯示常規二尖瓣血流頻譜所不能顯示的左心室舒張功能減退。分析原因可能為：左心室舒張功能異常從輕到重分為左心室充盈減低、左心室充盈假性正�；跋拗菩宰笮氖页溆惓�3個階段。在第2階段左心房壓力的上升可抵消左心室舒張早期的充盈減低,此時二尖瓣血流頻譜表現為假性正�；�。而二尖瓣瓣環取樣的TDI舒張期速度測值代表心室長軸方向上的整體舒張功能情況,相對不依賴心臟負荷狀態的影響,無論左心室充盈壓如何變化,Em與等容舒張期左心室壓力下降時間常數之間始終存在良好的相關性[6]，能夠辨別血流多普勒檢查中左心室舒張功能假性正�；�，較為準確地反映心室舒張功能，故應用TDI技術評價左心室舒張功能比常規二尖瓣脈沖多普勒血流參數更加敏感有效。
此外，本研究還顯示，化療后Ⅰ組TDI各項參數與Ⅱ組比較差異具有統計學意義。說明蒽環類藥物的心臟的毒性作用大于非蒽環類藥物，結果與國外的有關報道相一致[7]。分析其原因可能為：①心肌細胞線粒體內有一種其他體細胞所不具有的酶——NADPH脫氫酶，它在ATC作用下產生自由基,而自由基引起脂質過氧化作用，損傷細胞膜，導致細胞壞死。因心肌細胞內線粒體豐富，心肌組織中抗脂質過氧化酶系水平偏低，與其他組織細胞相比對抗自由基的能力較低且心肌細胞清除自由基能力較低，故心肌細胞對ATC的損傷尤其敏感。②ATC與心肌的親和力明顯高于身體其他組織,使得心肌更易受到ATC的損害。
由于DTI技術是應用多普勒原理,會受呼吸運動、儀器增益的調節、心臟在心動周期的整體運動、多普勒超聲束與心肌運動方向間夾角等諸因素的影響，故存在一定局限性。因此，我們在研究中要求受檢者均平靜呼吸,盡量減小呼吸運動對結果的影響;儀器增益調節保持增益適宜,減小噪聲;取心尖四腔切面以減小心肌運動受心臟整體運動的影響;調整探頭盡量使多普勒超聲束方向與心肌運動方向平行以盡可能減少其影響因素[8，9]。
綜上所述，組織多普勒顯像技術作為無創性、量化檢測心肌運動的方法，可以早期發現蒽環類藥物所致的心臟收縮舒張功能變化，在早期檢測蒽環類藥物的心臟的毒性方面極有發展潛力，值得臨床進一步推廣應用。
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