中藥抗組織損傷與白細胞黏附

中藥抗組織損傷與白細胞黏附

中藥抗組織損傷與白細胞黏附

【關鍵詞】 中草藥

［關鍵詞］ 中草藥; 組織損傷; 白細胞黏附

　　Leukocyte adhesion and prevention of tissue injury with traditional Chinese medicine

　　　KEY WORDS drugs, Chinese herbal; tissue injuries; leukocyte adhesion

　　白細胞跨內皮遷移至血管壁間隙是組織損傷和炎癥反應的必要步驟，白細胞與血管內皮的黏附是此過程早期重要的一步。白細胞與血管內皮黏附分子的相互作用是組織損傷和炎癥反應過程的重要分子基礎［1］。炎癥的重要特征就是白細胞黏附。炎癥時血管內皮細胞被激活而出現選擇素分子，與白細胞膜上的配體反應，使白細胞在血管內皮上滾動。炎癥性物質激活白細胞后，其表面的黏附分子受體即為激活型，血管內皮上的相應配體與白細胞對合，導致白細胞內皮細胞之間的強烈黏附，引起白細胞移動、趨化。白細胞和內皮細胞的黏附是有選擇的。如急性炎癥反應主要是中性粒細胞與血管壁的黏附，而慢性炎癥反應則以單核細胞黏附為主。這是由于白細胞表達黏附分子的差異及細胞因子的不同調節所造成的［2］。另外，白細胞黏附功能異常將導致免疫功能下降，同樣會引起炎癥反應和組織損傷。中藥可通過調節白細胞或內皮細胞表面黏附分子的水平來改善白細胞黏附功能，發揮抗炎作用，從而減少組織損傷。目前的研究主要集中在細胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule1, ICAM1)及其配體的表達上。大致分以下四個方面。

　　1 調節ICAM1表達，抑制白細胞內皮細胞黏附

　　ICAMl屬于免疫球蛋白超家庭的成員，廣泛地表達在各種血源性和非血源性細胞的表面，如白細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞、某些腫瘤細胞、上皮細胞、平滑肌細胞等，可以接受各種因素的影響而呈誘發性表達。這些誘發性因素包括致炎性細胞因子以及高血壓、缺氧和缺血再灌注等。ICAMl能通過與其配體β2整合素淋巴細胞功能相關抗原1(lymphocyte functionassociated antigen1, LFA1)和白細胞受體alpha M beta 2 (Mac1)/(CD11b/CDl8)的結合而促進T細胞活化及白細胞從血管內向炎癥部位浸潤，有助于炎癥和免疫反應。

　　缺血再灌注損傷是組織損傷的機制之一，黏附分子的作用是缺血再灌注的病理分子基礎，中藥調節黏附分子的表達可能是治療缺血再灌注損傷的機制之一。正常情況下，腦內ICAM1表達水平很低；腦缺血再灌注時，腦微血管內皮細胞上ICAMl等黏附分子表達上調，介導白細胞內皮細胞黏附，促進循環白細胞遷移進入腦實質，導致炎癥性腦損傷，多種抗黏附策略對腦缺血再灌注損傷均有保護作用［3］，應用ICAM1單抗亦能明顯減輕缺血再灌注鼠腦組織損傷［4］，表明ICAM1在腦缺血后白細胞介導的腦缺血早期炎癥損傷機制中發揮重要作用。用燈盞花素50 mg/kg和75 mg/kg治療，能減輕腦水腫，降低髓過氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）活性和抑制ICAM1表達，從而減輕大鼠局灶性腦缺血再灌注后腦水腫和中性粒細胞浸潤［5］。海風藤新木脂素類成分也可以通過下調ICAM1及其mRNA的表達來減輕腦缺血后的炎癥性病理損害［6］。粉防己堿可抑制ICAM1 mRNA的轉錄和核因子κB（nuclear factorκB, NFκB）的激活，抑制腦缺血/再灌注后中性粒細胞的募集［7］�？傊�，中藥可通過下調ICAM1及（或）其mRNA的表達來發揮腦保護作用。ICAMl也是腎臟缺血/再灌注損傷所致急性腎衰竭的一個關鍵介質，可能的作用是強化中性粒細胞和內皮細胞間的相互作用。腎臟缺血/再灌注損傷后ICAMl表達明顯升高，主要在腎小球的內皮細胞，正常腎臟表達水平較低�；钛�化瘀注射液Ⅰ號和丹參均可抑制腎臟缺血再灌注損傷后腎組織ICAMl的表達，使腎臟ICAMl表達水平降低［8］。ICAMl、誘生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α, TNFα)均受NFκB調控［9］。參附注射液可通過抑制NFκB的活化，減少ICAM1、iNOS和TNFα表達而起到減輕再灌注期間腸黏膜損傷的作用［10］。

　　中藥還可通過調節ICAMl的表達，實現神經保護。Del等［11］證實，大鼠腦出血后，腦內嗜中性白細胞反應造成血腫周圍神經細胞損傷。Gong等［12］發現腦出血大鼠血腫內及血腫周圍出現炎癥反應，其特征為中性白細胞和巨噬細胞浸潤，小膠質細胞活化及ICAM1表達上調。經中藥腦溢安（羚羊角、鉤藤、三七、天竺黃、丹皮、地龍、牛膝、生地黃、大黃等）治療12 h后，大鼠出血側腦內ICAMl mRNA及蛋白表達明顯下調，相應區域的中性白細胞浸潤及神經細胞損傷也顯著減輕［13］。

　　2 降低可溶性ICAM1表達，改善白細胞黏附功能

　　細胞黏附分子(cellular adhesion mo1ecule, CAM)是位于多種細胞表面的一類大分子糖蛋白，它通過介導細胞與細胞間、細胞與細胞外基質間的黏附作用參與一系列生理、病理過程，發揮重要作用。在一些因素作用下，細胞黏附分子可以從細胞表面脫落進入血液循環，形成可溶性細胞黏附分子(so1uble cellular adhesion mo1ecule, sCAM)。Kishimoto等［14］在研究中發現，中性粒細胞培養上清液中可溶性ICAM(so1uble ICAM, sICAM)的出現伴隨著細胞表面膜型細胞黏附分子的喪失，故推測sICAM是由細胞表面膜型細胞黏附分子脫落而形成的。正常人血清中有低水平的可溶性ICAM1(so1uble ICAM1, sICAM1)，它與位于細胞表面的配體結合后，可抑制細胞過度黏附，從而參與細胞黏附功能的調節。但生理情況下，sICAM1抗黏附作用很弱，僅有細微調節作用；而病理狀態下，sICAM1水平升高，抗黏附作用顯著增強，使白細胞黏附功能明顯降低，從而導致免疫功能的下降。Komatsu等［15］觀察到心肌細胞在正常情況下亦表達極少量sICAM1，普通免疫學方法無法檢測到其存在。在心臟遭受嚴重損傷、心臟移植排斥反應、心肌缺血再灌注及TNFα等細胞因子作用下，心肌細胞膜表面sICAM1量可成倍增加。亦有人［16］將sICAM1水平作為充血性心力衰竭病情嚴重程度的重要監測指標之一。sICAM1表達減少可減輕白細胞之間及白細胞與血管內皮細胞之間的黏附，改善微循環［17］，從而起到抗組織損傷作用。

　　某些中藥復方對sICAM1的表達有調節作用。彭漢光等［18］應用加味四逆散（柴胡、枳殼、白芍、甘草、白術、太子參、白花蛇舌草等）治療肝郁脾虛患者時發現血清sICAM1水平較正常對照組顯著升高，表現為非特異性免疫功能的低下，治療后恢復到低水平狀態，發揮它僅有的細微調節作用，維持免疫功能的正常。楊丁友等［19］也發現慢衰靈口服液（生黃芪、太子參、炮附子、川芎、黃精、葶藶子等）具有降低充血性心力衰竭患者血漿sICAM1水平的作用。以上作者的研究都證實sICAM1低水平狀態是維持細胞間穩態的必要條件，能抑制細胞過度黏附，尤其是白細胞黏附，抑制炎癥反應，減輕組織損傷。

　　3 調節CD11b/CD18表達，抑制白細胞內皮細胞黏附

　　炎癥反應中黏附分子表達上調及內皮細胞白細胞黏附增加是炎癥反應發展的重要步驟，而多形核白細胞（polymorphonuclear leukocytes）的黏附分子CD11b/CD18介導此全過程［20］。正常情況下，CD11b/CD18僅在單核細胞和中性粒細胞膜上呈低水平表達。當病理情況下，其表達增加，通過與其配體――內皮細胞表達的ICAM1相互作用而介導白細胞與內皮細胞黏附，此為炎癥的早期反應，是組織損傷的關鍵步驟。

　　近年來，眾多的研究證實，動脈硬化過程是炎癥反應參與的結果，抑制慢性炎癥，可以預防血管病變［21］。2型糖尿病患者運用中藥復方(生地黃、赤芍、川芎、當歸、丹參、紅花、山萸肉、山藥、山楂、桑椹子、黃芪、太子參、葛根等)治療后，不僅降低了炎癥反應的細胞因子TNFα，抑制了多形核白細胞黏附分子CD11b/CDl8的表達，而且尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate, UAER）的減少與TNFα降低及黏附分子CD11b/CDl8的表達下降呈正相關。因而認為，該中藥復方可能是通過抑制白細胞的黏附、減少患者的炎癥反應而發揮預防血管病變作用［22］。劉軍等［23，24］觀察了糖尿病大鼠大腦缺血再灌注后CD54和外周血中白細胞CD8及CD11b免疫陽性細胞數的變化，發現隨著CD54、CD8及CD11b陽性細胞數的增加，中性白細胞的浸潤也隨之增加，在時程上與CD54的增加同步，用丹參治療后CD54的表達水平和外周血中白細胞CD8及CD11b免疫陽性細胞數及白細胞的浸潤明顯降低。這一結果進一步證實：調節CD11b/CDl8的表達可抑制白細胞血管內皮細胞黏附，進而減輕組織損傷。

　　4 調節淋巴細胞黏附功能，改善免疫功能

　　現已證明細胞間黏附的分子基礎是細胞表面眾多黏附分子的相互作用，在免疫反應發生時，體內產生大量白細胞介素1(interleukin1, IL1)、TNF等細胞因子，上調細胞表面黏附分子的表達［25］，促進淋巴細胞與血管內皮細胞的黏附，從而進一步促進免疫反應。

　　調整淋巴細胞黏附功能是近年的研究熱點之一。中藥黃連、黃柏的活性成分小檗堿具有多方面的藥理作用，如抗菌、抗炎、抗癌等。研究結果顯示［26］，小檗堿不僅能抑制靜止的及IL1、TNF激活的內皮細胞與淋巴細胞的黏附，而且可抑制IL1激活的淋巴細胞與血管內皮細胞的黏附，此作用主要通過抑制內皮細胞ICAM1的表達來完成，提示抑制內皮細胞ICAM1的表達是小檗堿抑制淋巴細胞與內皮細胞黏附的分子機制之一。淋巴細胞與內皮細胞的黏附有除CD18ICAM1以外的黏附分子介導，如極晚抗原4（very late antigen4, VLA4）與血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule 1, VCAM1）等［27］，所以小檗堿還可能通過抑制其他黏附分子的表達而抑制細胞黏附，也可能通過使淋巴細胞CD11/CDl8的構型改變而減弱與內皮細胞的親和力［28］。黃芪是研究較多的另一味中藥，其活性成分黃芪多糖(astragalus polysaccharin, APS)具有抗感染、抗腫瘤、抗輻射、抗衰老等多種藥理作用。晚近的研究表明黃芪多糖是通過其免疫增強作用而發揮功效的。黃芪多糖作用于人臍靜脈內皮細胞(human umbilical endothelial vein cell, HUEVC)而不作用于淋巴細胞，通過促進HUEVC表面黏附分子ICAM1的表達而增強HUEVC與淋巴細胞黏附，促進淋巴細胞再循環，增強淋巴細胞與抗原的接觸機會，從而擴大免疫反應，增強機體免疫功能［29］。

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