淺析自然藥學觀的相關性思
論文摘要：基于天人合一整體觀，結合研究發現感悟，分析藥物本質的必然性，提出自然藥學觀，認為自然界必然存在著維存人類生命的自然藥物界及其藥物體系。其組成藥物元素及其關聯藥物，為具有特定應答生命體系狀態信息、維存生命的相應獨特的物質，具有特定組成規律，而呈現相應的藥物屬性特性，其總集合藥物體系為自然藥物界。自然藥物界的相關性主要表征為藥物體系的網絡關聯性，網絡單元為藥物一性能一(生命)信息。以藥物體系為網絡單元，可逐一揭示單物質藥物、多物質藥物、所有藥物的組成體系與相關性及其存在規律，從而以其特定的相關性將自然藥物界中各藥物體系相互連接，構建出自然藥物界網絡關聯體系，以發現最適藥物體系，創造最佳藥物，實現從藥物必然王國進入藥物自由王國。
論文關鍵詞：藥物體系;網絡藥學;藥物本質;藥物規律;自然藥學觀
藥物具有治療疾病的作用，通過藥學的研究發展，為人類的健康作出了重要的貢獻。誠然，在不同的藥學理論指導下，存在著藥物應用形式的區別，其相關藥物的研發生產取得了長足的進步。
中藥在中醫藥理論指導下的臨床藥物以中藥單/復方、或制備物制劑為主，藥物來源于臨床實踐，表征為藥物整體調節機體陰陽平衡效應，體現整體觀的認識思想。但在揭示藥物科學本質，有指導性的發現具有顯著效應的中藥藥物方面，亟待解決確定有關藥物屬性(功能主治)與特性(藥物關聯性、協同效應)科學本質的關鍵科學問題。
西藥基原為自然藥物物質或引導制備，具有一定的生物活性，表征為藥物局部針對性治療疾病效應，體現還原論檢驗思想，能闡明藥物的屬性。但由于藥物體系為單一成分，其調節的受體或分子網絡節點呈現一定的局限性，特別是針對復雜體系的疾病狀態調節，尤為顯得藥物效應適應性不夠，同樣，亟待解決藥物如何創新以適應復雜體系疾病治療的有關科學問題。為了解決這些關鍵問題，筆者以自然、科學思想與藥學有機融合，結合研究工作分析思考，提出自然藥學觀，以提供藥學研究指導思想，認識藥物必然王國，進人藥物自由王國。
1 自然藥學觀的概念
1.1 基本思想
自然藥學觀認為，自然界的天地萬物平衡存在，萬物同源，必然存在著具有維存人類生命的相應自然藥物界及其藥物體系，即具有獨特的藥物組成體系與藥物屬性特性及其存在規律。
眾所周知，人是自然界即天地萬物的一部分，人與天地(自然界)成為一個和諧統一的有機整體，人與自然的關系應當是一種“生命維系”的關系。人是生命的存在體，自然生態也是作為“生命存在體”
而存在的，一方面，自然生態具有自身不斷進化的生命過程;另一方面，人作為客觀現實世界的一員，其生命狀態與自然生態具有不可分割的聯系，自然生態的消亡必然導致人類生命的衰退。這就是說，人與自然既密不可分又利害攸關。人是自然之一物，存在于自然之中，因此，必須順應自然，方得自然生命科學之道。
1.2 組成與藥性
自然藥物界組成及其藥性(屬性與特性)為所有藥物體系的集合。藥物為具有特定的應答生命體系狀態信息、維存生命作用的物質。有關藥物組成體系分為單物質藥物與多物質藥物。單物質藥物包括單昧藥，稱為單實體，單有效部位，稱為單類體，單有效成分，稱為單分體。多物質藥物包括多味藥，稱為合實體，多有效部位，稱為合類體，多有效成分，稱為合分體。其中單實體、合實體屬于實體物質體系藥物。單類體、合類體、單分體、合分體屬于有效物質體系藥物。
單物質藥物為藥物界組成的基本元素，具有獨特的組成體系，其藥物屬性特性表征為應答相應特定生命信息，而具有治療相應疾病的藥物能力;其藥物物質具有可拆分性，拆分藥物應答其相應特定生命信息，而具有治療相應疾病的藥物能力;同時具有可組合性，形成關聯多物質藥物，存在藥物相互作用關聯性，而體現藥物效應的互補性或協調性，使其針對人類不同的較為復雜的疾病狀態體系，具有更適合的藥物屬性與特性。
1.3 自然藥物界的相關性與藥物體系.
3.1 自然萬物共生相關性依據自然界整體觀，萬物相互依存，自然界賦予了應答人類生命信息的自然藥物界。依據本相關性，可預知理想完美的自然藥物界存在。
1.3.2 單物質藥物一功能一信息相關性由自然界賦予的自然藥物界，應具有所組成的實體物質藥物元素。每一實體藥物元素均具有其應答特定人類生命信息的相應藥物功能。依據本相關性，可預知自然藥物界的組成實體物質藥物元素及其藥物體系。
由自然界賦予的自然藥物界，應具有所組成的有效物質藥物元素。每一有效物質藥物元素均具有其應答特定人類生命信息的相應藥物功能。依據本相關性，可預知自然藥物界的組成有效物質元素。構建自然藥物界所賦予的自然實體藥物可拆分與可組合的有效物質的藥物體系。
1.3.3 多物質藥物一功能一信息相關性由自然界賦予的自然藥物界實體物質藥物元素具有特定的組合元素藥物。每一實體藥物元素組合藥物均具有其應答特定人類生命信息的相應藥物功能。依據本相關性，可預知與構建自然藥物界的多自然實體藥物的組合藥物體系。
由自然界賦予的自然藥物界有效物質藥物元素具有特定的組合元素藥物。每一有效物質藥物元素組合體系均具有其應答特定人類生命信息的相應藥物功能。依據本相關性，可預知與構建自然藥物界的多有效物質藥物元素的組合藥物體系。
除此以外，還存在著基于上述相關性與自然藥物資源所制備產生的藥物體系。
1.4 藥物體系表征根據自然藥物界的相關性，藥物體系表征為網絡關聯體系。主要分為：①單物質藥物的組成體系及其功能與生命信息的關聯性，構成獨立的網絡體系，為單(元)網絡。②多物質藥物的組成體系及其功能與生命信息的關聯性，為多個單(元)網絡關聯構成的網絡體系，為子網絡。③ 所有藥物的組成體系及其功能與生命信息的關聯性，為所有藥物網絡集合構成的網絡體系，為總網絡體系。
每一網絡體系應答各自相應特定生命信息，具有相應的治療人類疾病的藥物能力，且存在具有針對相應疾病狀態的最適性藥物能力的最佳藥物體系�？偩W絡體系具有治療人類所有疾病的能力。其核心為網絡體系表征的藥物相關性及其關聯效應。
藥物關聯效應特性表征分為：① 增加組成成分藥物效應面，從而，提升藥物治療干預面，增加藥物對復雜疾病體系的適應性;② 增加組成成分效應面，并出現量(作用強度)的增強，從而，增加藥物對復雜疾病體系的適應性與藥效力;③增加組成成分效應面，并出現新的藥物效應，從質的根本上，增加藥物對復雜疾病體系的適應性;④增加組成成分效應面，并出現量(作用強度)的增強，同時出現新的藥物效應，從質與量的根本上，增加藥物對復雜疾病體系的適應性與藥效力。
2 自然藥學觀的意義
2.1 科學意義
基于自然藥學觀，可提高我們認識藥物界的水平。我們既要基于迄今藥學科學研究成果，去認知已發現的藥物界，我們更應注重藥物的相關性，去無限構思整體自然藥物界，與科學技術發展俱進，去探究、去發現、去豐富、去認識自然藥物界，去珍惜藥物資源，基于發現規律的積累，去構建理想的完整的藥物自由王國。體現自然藥物界的已認知與未發現的整體統一。
在研究認知藥物本質上，既要注重通過科學研究藥物組成體系的整體物質網絡表征，去整體分析認識藥物本質，也要注重藥物的可拆分性，可組合性，去還原分析關聯藥物的屬性特性，去認識關聯藥物的本質。體現藥物本質的整體性與關聯性的統一�；谧匀凰帉W觀的中藥網絡藥學研究，可揭示中藥本質，闡明中藥科學內涵，提高認識中藥必然王國，發現其存在規律。
2.1.1 揭示單味中藥藥物屬性特性的本質基于自然藥學觀，進行單味中藥藥物研究中，注重中藥藥物體系關聯性，既確定藥物組成及其有效部位/成分相互作用性(DI)，并結合整體論與還原論闡明其與藥物一性能一(生命)信息之間的關聯性。
筆者團隊在研究人參與三七中，分析其共性成分人參皂苷類，同時系統研究其他共存的成分，認為只有對其進行關聯性研究分析，才能從藥物整體性，闡明人參與三七具有不同的性能，發揮不同藥效作用的中藥屬性特性本質 J.同樣，在研究中藥大黃、虎杖、決明子、何首烏中，運用特征圖譜表征其共性成分大黃素型蒽醌類成分 ,同時研究其蒽醌類成分與其他共存成分的關聯性，以及與功能的關聯性，從藥物整體性，闡明其獨特的屬性特性本質。因此，對于同類中藥，應著力研究其是否具有號陛能直接相關的共性成分，以及與性能相關的化學相互作用關聯性等。對單味中藥藥物研究中，應研究其藥物成分組成體系，及其相互作用性與功能的關聯性。
如在研究石菖蒲藥物中，發現其藥物成分苯丙素類與酚類相互作用性與其功能鎮靜、抗抑郁的關聯性，體現還原分析與整體分析認識藥物的統一 .
2.1.2 揭示多味中藥關聯自然藥物屬性特性的本質基于自然藥學觀，注重中藥自然協同關聯研究，著力中藥藥物網絡體系關聯研究，既確定單味中藥藥物組成及其有效部位/成分相互作用性(DI)，同時揭示與其他中藥藥物網絡之間關聯性，并注重闡明其與所關聯的藥物一性能一(生命)信息之間的關聯性。
2.1.3 揭示中藥炮制應用藥物屬性特性的本質基于自然藥學觀，注重中藥炮制藥物網絡體系關聯研究，既與原中藥進行比較分析，確定其化學組成及其部位/成分相互作用性(DI)，并注重闡明其與所炮制藥物一性能一(生命)信息之間的關聯性。筆者研究團隊在地黃研究中，揭示了其藥物物質與生地黃/熟地黃藥物一性能的關聯性。
2.1.4 揭示多味中藥配伍應用復方藥物屬性特性的本質基于自然藥學觀，注重中藥應用藥物自然協同關聯研究，著力中藥網絡體系關聯研究，既確定單味中藥藥物組成及其有效部位/成分相互作用性,同時揭示中藥配伍之間，君、臣、佐、使藥之間的DI關聯性，并注重闡明與復方藥物一性能一(生命)信息之間的關聯性。
筆者以“毒損腦絡”病機核心為依據，結合臨床經驗，創建清腦宣竅方(梔子、三七和冰片)，筆者研究團隊在對其創新藥物系統研究中，在闡明梔子、三七、冰片化學組成及其相互作用性與其功能的關聯性基礎上，發現清腦宣竅方藥物藥代動力學特性表征。即全方藥物成分因相互作用性而呈現整體吸收速度加快、生物利用度增加、有效血藥濃度時間延長等，且在病理模型下此特性表征更為凸顯，此協同效應特性有利于藥物療效的發揮。研究結果充分體現了本復方藥物協同效應及其DI特性.
在對其協同效應機制探索中，揭示其機制主要有：三七皂苷藥物組分中人參皂苷Rg、Rb、三七皂苷R在大鼠小腸的吸收和轉運均為線性吸收，在大鼠小腸吸收機制為被動轉運機制，具有P一糖蛋白-gp)底物轉運特性及抑制P-g'p底物外排作用。在研究正常及缺血性腦中風模型(MCAO)大鼠血腦屏障上轉運蛋白P-gP時征表達及清腦宣竅方藥物對其表達的影響時，發現正常組與模型組大鼠腦皮質及海馬缺血區均可見P-gP陽性染色，免疫組化半定量分析表明，與正常組比較，不同再灌注時間模型組P-表達量均有顯著性差異(P<0.05)，皮質及海馬缺血區P-gP表達量均降低。與模型組比較，清腦宣竅方藥物各劑量組都具有顯著性差異(P<0.05)，清腦宣竅方藥物各劑量組及維拉帕米組對MCAO大鼠腦皮質及海馬區P-gP表達量明顯降低。清腦宣竅方藥物對MCAO大鼠腦皮質及海馬缺血區P.gP表達具有顯著的抑制作用 …可見，系統研究已發現的中藥，著力分析藥物網絡體系，歸納關聯規律，揭示藥物本質�？芍笇缘毓蠢照w藥物界，有線索地預測未發現的新的藥物體系及其關聯規律，不斷有線索地去發現藥學界新的藥物元素及其關聯藥物，不斷獲得新的更適性藥物體系及其藥物。
基于自然藥學觀的藥學發展的思路門徑研究，注重發現藥物體系相關性。著力藥物組成體系的可拆分性，可組合性進行藥物相關性研究，對于單一成分組成的藥物，我們可通過其網絡體系相關性分析，還原分析得出藥物成分藥效團及其關聯的活性，體內代謝物及其DI藥物效應分析，可獲得頗有價值的單分體藥物信息及其預測新的藥物體系，通過整體效應分析，可揭示出藥物的本質。同時，通過其與其他藥物進行子網絡體系研究分析，亦可獲得相當有價值的關聯藥物信息及其預測新的可有機組合的藥物體系，不斷地有線索地預測、探究與發現藥物界的奧妙。
基于自然藥學觀，抓住藥物相關性核心點，我們可揭示各種藥物元素組成的藥物體的本質及其規律性，可系統闡明中藥、藥學科學內涵。從而，可從源頭進行理論與藥物的創新，極大地推進學科的發展。
2.2 應用意義
基于自然藥學觀的自然藥物界及其藥物體系，如同自然界的化學元素存在及其性質規律等一樣屬于自然科學規律。認識化學元素的存在，發現其存在規律，可指導尋找有關化學元素及其可組合的相關物質，豐富化學物質界，使得能充分科學利用化學資源，制備與應用化學物質。同樣，認識自然藥物界及其藥物體系的存在，可指導頂層設計，構建藥物研究體系，有指導性的尋找有關藥物元素及其關聯的藥物，充分科學利用藥物資源，構建應用藥物自由王國，發現其藥物規律及其最適性藥物體系與最佳藥物效應，指導創造最佳藥物，顯著提升藥物應用水平與藥物創新水平。
2.2.1 指導中藥科學發現與應用基于自然藥學觀，結合中醫藥理論與中藥臨床用藥經驗，運用藥代一藥效動力學與相互作用性關聯研究方法學體系(PK-PD-DI)，以及網絡藥理學方法學體系，系統研究單味中藥、對藥、方藥的網絡體系及其擴展的網絡體系，關聯分析發現藥物最佳網絡體系，以指導調控應用。如針對治療疾病，基于DI機制分析發現藥物最佳網絡體系，采用炮制、配伍、藥物制備等手段進行調控，提升藥物成分藥代一藥效動力學協同效應表征，使藥物效應顯著加強，且能明確藥物的屬性與特性及其機制。
2.2.2 指導藥學科學發現與應用基于單有效物質藥物(單一成分)的單元網絡體系及其與其他藥物單元網絡體系關聯研究，發現最佳子網絡體系，可指導創新藥物的發現，及其臨床藥物調控應用。
總之，在自然藥學觀的指導下，系統研究藥物網絡體系，構建藥物網絡體系表征庫，分析發現最佳藥物網絡體系，不斷認識與發現自然藥物界，揭示藥物本質及其規律，構建新的藥學理論，發現最適藥物體系，創造最佳藥物，從而實現從藥物必然王國進人藥物自由王國，更好的為人類健康服務，更好的構建和諧的自然界。
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