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奇妙的分子伴侶
新生肽鏈的折疊與分子伴侶的發(fā)現(xiàn)新生肽鏈?zhǔn)侵竸倧暮颂求w上合成出來(lái)的多肽鏈。目前已經(jīng)知道,新生肽鏈必須經(jīng)過(guò)一系列加工,諸如二硫鍵的形成、糖基化作用、羥基化作用、磷酸化作用等100多種化學(xué)修飾;肽鏈的折疊、去折疊;運(yùn)輸?shù)剿l(fā)揮生物功能的場(chǎng)所,可能涉及到多次越膜過(guò)程;亞基的組裝;水解除去前體分子中的Pro和Pre序列而活化等等,最終才形成確定的由一級(jí)結(jié)構(gòu)決定的三維結(jié)構(gòu),并獲得特有的生物活性,成熟成為功能蛋白分子。
從廣義上理解,新生肽鏈的折疊包括多肽鏈從核糖體上合成出現(xiàn)直到成熟成為功能蛋白分子的全過(guò)程。目前雖然已經(jīng)搞清楚了數(shù)百種蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu),但是對(duì)這些蛋白質(zhì)是怎樣達(dá)到它們最終構(gòu)象的過(guò)程知之不多。長(zhǎng)期以來(lái),人們的認(rèn)識(shí)是建立在變性蛋白質(zhì)在去除變性因素后重新折疊的體外研究和Anfinsen的一級(jí)結(jié)構(gòu)決定高級(jí)結(jié)構(gòu)的理論基礎(chǔ)之上,因此沿用了變性蛋白的復(fù)性作為新生肽鏈折疊的模型,并且認(rèn)為細(xì)胞中新合成的多肽鏈,只要有了一定的氨基酸序列,也應(yīng)該能夠自發(fā)地折疊而形成由它的一級(jí)結(jié)構(gòu)所決定的空間結(jié)構(gòu)。這就是所謂的經(jīng)典的自裝配學(xué)說(shuō)。
1978年,Laskey發(fā)現(xiàn)組蛋白和DNA在體外生理離子強(qiáng)度條件下組裝成核小體時(shí),必須有一種核內(nèi)酸性蛋白nucleoplasmin存在,否則就會(huì)發(fā)生沉淀。他給幫助核小體組裝的nucleoplasmin起了一個(gè)十分新穎的名字“MolecularChaperone”。后來(lái),Ellis在研究高等植物葉綠體中的核酮糖1,5-二磷酸羧化酶—加氧酶(Rubisco)時(shí),也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象,即在葉綠體中合成的8個(gè)大亞基和細(xì)胞質(zhì)中合成的8個(gè)小亞基都必須先和一種蛋白結(jié)合后,才能在葉綠體內(nèi)組裝成活性酶分子。因此,1987年Ellis正式提出在普遍意義上幫助新生肽鏈折疊的“MolecularChaperone”的概念。根據(jù)牛津字典的解釋,Chaperon是指歐洲中世紀(jì)少女成年后初次參加社會(huì)交際活動(dòng)中陪伴她的年長(zhǎng)婦女,這里借用來(lái)形容伴隨新生肽鏈并幫助它折疊和成熟為具有完整結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì),顯然十分貼切,而“MolecularChaperone”這個(gè)新名詞的創(chuàng)造又是如此生動(dòng)!1993年,Ellis對(duì)“MolecularChaperone”做了更為確切的定義:它是一類相互之間沒(méi)有關(guān)系的蛋白,它們的功能是幫助其他含多肽結(jié)構(gòu)的物質(zhì)在體內(nèi)進(jìn)行正確的非共價(jià)的組裝,并且不是組裝完成的結(jié)構(gòu)在發(fā)揮其正常的生物功能時(shí)的組成部分�！�
早在1988年,我國(guó)著名生物學(xué)家鄒承魯就明確指出,變性蛋白的重新折疊不能作為新生肽鏈折疊的有效模型。他認(rèn)為新生肽鏈的折疊在合成早期業(yè)已開(kāi)始,而不是合成完成之后才開(kāi)始進(jìn)行;隨著肽鏈的延伸同時(shí)進(jìn)行折疊,又不斷進(jìn)行構(gòu)象的調(diào)整;先形成的結(jié)構(gòu)會(huì)作用于后合成的肽鏈的折疊,而后形成的結(jié)構(gòu)又會(huì)影響前面已經(jīng)形成的結(jié)構(gòu)的調(diào)整,因此在肽鏈延伸過(guò)程中形成的結(jié)構(gòu)往往不一定是最終功能蛋白中的結(jié)構(gòu)。這樣,新生肽鏈的合成、延伸、折疊、構(gòu)象調(diào)整,直到最終三維結(jié)構(gòu)的形成,是一個(gè)同時(shí)進(jìn)行著的、協(xié)調(diào)的動(dòng)態(tài)過(guò)程�，F(xiàn)在已經(jīng)清楚,在此過(guò)程中分子伴侶起著非常重要的作用。分子伴侶的命名與分類Ellis給分子伴侶的定義是功能意義的定義,是對(duì)凡具有這樣功能的所有蛋白質(zhì)的總稱,它們的結(jié)構(gòu)可以完全不同,也可以是完全不同的蛋白質(zhì)。其中最大一類分子伴侶是熱休克蛋白(heatshockproteins,HSP)。1962年,Ritossa在研究果蠅唾液腺染色體時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種在細(xì)胞高溫應(yīng)激時(shí)對(duì)細(xì)胞有保護(hù)作用的蛋白質(zhì),因而命名為“熱休克蛋白”。最初只認(rèn)為HSP在高溫下可有效保護(hù)蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu),真核細(xì)胞和原核細(xì)胞在高溫時(shí)均可產(chǎn)生HSP。進(jìn)一步研究表明,其他許多刺激,如病毒感染、發(fā)熱、炎癥、組織損傷、代謝性疾病、癌癥、心肌肥大等均可使HSP產(chǎn)生異常升高,正常細(xì)胞中也存在多種有活性的HSP,在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、免疫和存活中發(fā)揮重要作用。因而,現(xiàn)在廣義地稱這類蛋白為應(yīng)激蛋白(stressproteins)。不同的HSP分子是以亞基分子量(KD)來(lái)命名的,例如,HSP70是亞基分子量為70KD的蛋白質(zhì)。目前發(fā)現(xiàn)的HSP已有近30種,按其亞基分子量大小可將HSP分為4組,即:HSP70家族、HSP60家族、HSP90家族和低分子量HSP。預(yù)計(jì)新鑒定的分子伴侶將會(huì)以很快的速度增加。
分子伴侶的生物學(xué)功能現(xiàn)在已經(jīng)清楚,分子伴侶通過(guò)促進(jìn)新生肽鏈的正確折疊和維持這種折疊狀態(tài),在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和存活中發(fā)揮重要作用。同時(shí),它還具有免疫學(xué)作用,并與某些疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān),在生物工程中也初步顯露出它的應(yīng)用前景。其中對(duì)HSP70的研究報(bào)導(dǎo)較多。至今已克隆測(cè)序了真核生物、真菌、原核生物、真細(xì)菌和古代原細(xì)菌等數(shù)10種生物的HSP70基因和蛋白,結(jié)果表明HSP70不僅廣布于各種生物細(xì)胞內(nèi),而且還是至今所研究過(guò)的進(jìn)化上最保守的蛋白質(zhì)之一。例如,大腸桿菌的HSP70(Dnak)與人的HSP70有50%的同源性。另外,在真核細(xì)胞內(nèi)的不同區(qū)室(細(xì)胞器)內(nèi),相應(yīng)的HSP70具有一定的順序特征。所有HSP70均有弱的ATP酶活性,這可能有助于多肽分子的折疊。目前認(rèn)為,細(xì)胞質(zhì)中HSP70在肽分子仍然位于核糖體上時(shí)即與新生肽鏈分子結(jié)合,并將蛋白質(zhì)前體轉(zhuǎn)移到線粒體、葉綠體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上,交給相應(yīng)細(xì)胞器上的HSP70。進(jìn)入細(xì)胞器中的新生蛋白質(zhì)多肽鏈仍然是伸展構(gòu)型,幾乎無(wú)二級(jí)或三級(jí)結(jié)構(gòu),與胞質(zhì)核糖體上的新生多肽鏈構(gòu)型相似�？梢�(jiàn)細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器中的HSP70功能相同,由HSP介導(dǎo)的胞質(zhì)向細(xì)胞器的多肽轉(zhuǎn)移,是多肽向細(xì)胞器轉(zhuǎn)移的必要?jiǎng)恿Α．?dāng)新生肽與細(xì)胞器HSP70相互作用后,新生肽鏈轉(zhuǎn)移到細(xì)胞器的HSP60上,在ATP依賴反應(yīng)中發(fā)生折疊。HSP70承擔(dān)著非常保守的分子伴侶功能,即幫助蛋白跨越內(nèi)膜及維持蛋白的特定構(gòu)象等。細(xì)胞內(nèi)各區(qū)室(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、葉綠體、胞室等)都有HSP70對(duì)應(yīng)物的存在,表明它對(duì)這些細(xì)胞器是必需的。
作者：不詳
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