臨床醫學本科論文

臨床醫學本科論文范文

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　　摘要 ：目的 闡明橋本甲狀腺炎 (HT) 的組織形態學及免疫組織化學特征，分析輕鏈限制在鑒別 HT 與黏膜相關淋巴組織(MALT) 淋巴瘤中的意義。方法 30 例 HT 的石蠟標本和 2 例 MALT 淋巴瘤。分別用 HE 染色行組織病理學檢查，以及免疫組織化學檢測 CD20、CD3、lgκ、lgλ 和細胞角蛋白，評價淋巴細胞的浸潤及淋巴上皮病變 (LEL)，輕鏈限制用于鑒別甲狀腺早期淋巴瘤和 HT。2 例甲狀腺原發性淋巴瘤作為對照。結果 所有 HT 標本均顯示 HT 特征性的組織病理特點。免疫組織化學染色顯示了形態不顯著的 LEL，其中 B 細胞少見，而 T 細胞大量增生。輕鏈限制檢測顯示漿細胞多克隆性增生。2例 MALT 淋巴瘤顯示破壞性的淋巴上皮病變、B 細胞免疫表型，其中漿細胞樣細胞群中顯示 lgκ 輕鏈限制。結論 HT 與淋巴瘤的組織病理學及免疫組織化學特征顯著不同，免疫組織化學有助于鑒別。

　　關鍵詞 ：橋本氏甲狀腺炎 ;免疫組織化學 ;甲狀腺原發性淋巴瘤 ;輕鏈限制

　　橋本氏甲狀腺炎 (HT) 中，淋巴細胞反應性增生導致黏膜相關淋巴組織 (MALT) 增生，并可進一步發展成侵襲性淋巴瘤[1]。甲狀腺同時存在反應性和腫瘤性淋巴細胞，這會導致在細胞學或組織學上鑒別黏膜相關淋巴組織淋巴瘤 (MALTOMA) 產生困難，此時往往需借助免疫組織化學和分子生物學技術來鑒別診斷[2]。本研究闡述 HT 形態特征及免疫組織化學特點，并觀察免疫球蛋白 (Ig)kappa(κ)和lambda(λ)輕鏈在鑒別HT和淋巴瘤中的重要性。

　　材料和方法

　　1 樣本選擇 收集武警總醫院 2009 年 1 月 -2012年 3 月病理科存檔的的 32 例甲狀腺切除標本，其中 30 例為 HT，2 例甲狀腺原發性黏膜相關性淋巴組織病變 ( 非霍奇金淋巴瘤 ) 作為對照。30 例HT 中女性 25 例，確診時平均年齡 44.63 歲 (15-70歲 ) ;男性 5 例，年齡 25-66 歲，所有患者臨床均表現為甲狀腺腫 ( 平均 3.7cm)，其中 18 例彌漫腫大，12 例結節性。2 例原發性淋巴瘤的對照病例均為女性，分別為 65 歲及 80 歲，臨床均表現為快速增大的結節性甲狀腺腫 ( 分別為 6×5×4cm，8×5×3cm)，結節固定，超出甲狀腺界限，并出現壓迫癥狀及呼吸困難。

　　2 HE 染色檢查 所有標本均經xx固定、石蠟包埋，并切成 4μm 組織切片，經常規蘇木素和伊紅染色 (HE) 后，行組織病理學診斷，并評價淋巴細胞的浸潤及淋巴上皮病變 (LEL)。淋巴上皮病變指3個或以上淋巴細胞聚集出現在腺體上皮細胞中。

　　3 免疫組織化學 石蠟切片脫蠟后梯度酒精入水，經 3% 過氧化氫封閉內源性過氧化物酶后，放入10mmol/L 檸檬酸鹽緩沖液中微波修復 15min，PBS緩沖鹽水洗，10% 山羊血清孵育 10min，切片分別鼠源或兔源一抗 (CD20、CD3、Igκ、Igλ 和抗細胞角蛋白 ) 在 4℃下孵育過夜 ( 濃度 1∶200)。切片與生物素標記的山羊抗鼠、抗兔 IgG 抗體 ( 濃度1∶200) 孵育 30min，與結合了親和素的辣根過氧化物酶 ( 濃度 1∶200) 孵育 45min。DAB 顯色 5min，蘇木素復染。Igκ 和 Igλ 染色細胞比例≥ 10∶1 時認為存在單克隆性。

　　結 果

　　1 HT 的組織病理特征 30 例 HT 臨床表現為甲狀腺腫，鏡下均表現為多克隆性。所有病例均顯示HT 特征性改變，淋巴細胞聚集成濾泡，濾泡間小淋巴細胞、漿細胞浸潤，其中散在淋巴漿細胞樣細胞及少量大的活化細胞。大多數淋巴濾泡生發中心和套區界限清楚，且不存在邊緣區。2 例淋巴漿細胞彌漫浸潤，局灶甲狀腺結構被不典型的淋巴細胞破壞，濾泡上皮萎縮。嗜酸細胞化生常見，淋巴上皮病變少見。見圖 1。

　　2 甲狀腺原發性淋巴瘤的病理特征 2 例甲狀腺原發性淋巴瘤患者的臨床表現為巨大甲狀腺腫，甲狀腺實質被彌漫緊密排列的不典型淋巴樣細胞取代。淋巴樣細胞由單核樣淋巴細胞組成，細胞核小、輕度不規則，或類似中心細胞，染色質濃集，核仁不顯著，胞漿豐富、淡染。淋巴上皮病變常見。

　　其中可見淋巴漿細胞樣細胞混雜浸潤，細胞核偏位，胞漿豐富、強嗜伊紅染色。淋巴組織中見殘留的甲狀腺濾泡上皮，濾泡小，內含膠質，或形成不含膠質的腺泡狀結構。瘤細胞浸潤甲狀腺包膜及周圍脂肪、骨骼肌組織。見圖 2。

　　3 免疫組織化學染色 1)HT ：大量淋巴細胞組成(T 細胞和 B 細胞混雜存在，但主要是 T 細胞 )。淋巴濾泡主要由 B 細胞組成 (CD20+、CD3-)( 圖 3A)。

　　淋巴濾泡間淋巴細胞主要由 T 細胞構成 (CD3+、CD20-)，其間也參雜少量 B 細胞和漿細胞 ( 圖3B)。淋巴上皮病變少見，其中浸潤的淋巴細胞主要是 T 細胞 (CD3+)( 圖 3C)。細胞角蛋白顯示殘留的甲狀腺濾泡上皮 ( 圖 3D)。2 例甲狀腺炎富含淋巴細胞，免疫組織化學染色顯示其中 CD20 陽性細胞數目增多，中發中心界限清楚，其外圍有明顯的套區包繞。甲狀腺濾泡間淋巴細胞彌漫緊密浸潤，但為多克隆性增生，雙重表達 κ、λ 免疫染色，lambda/kappa 比值始終小于 1∶5( 圖 4A 和 B)。

　　2) 甲狀腺原發性淋巴瘤 ：2 例 MALT 淋巴瘤主要由B 細胞組成，且 B 細胞不僅限于生發中心。邊緣區及彌漫區的瘤細胞不論大小均表達 CD20，不表達 CD3，這進一步證實腫瘤細胞來源于 B 細胞 ( 圖2C 和 D)。淋巴上皮病變眾多，而完整的甲狀腺濾泡少見 ( 圖 2E)。淋巴上皮病變數量遠較 HT 多，且淋巴細胞填充甲狀腺濾泡腔的現象顯著，局灶填充的細胞呈中心細胞樣 ( 圖 2F)。細胞角蛋白勾勒出殘留的萎縮濾泡上皮。kappa 和 lambda 免疫染色證實了形態學診斷，腫瘤細胞明確為 κ 單克隆，我們計數了 10 個高倍視野，kappa/lambda 比值至少 10∶1。病理特征及克隆性為 kappa 單克隆，即輕鏈限制僅見于淋巴瘤病例。

　　討 論

　　94% 甲狀腺淋巴瘤患者繼發于淋巴細胞性甲狀腺炎。但是由于臨床病史、體格檢查、甲狀腺功能測定和超聲學檢查均無法特異地發現異常增生的淋巴細胞，因此甲狀腺淋巴瘤的診斷困難。

　　此外，有時低級別病變與淋巴細胞性甲狀腺炎鑒別存在困難，重度慢性淋巴細胞性甲狀腺炎與淋巴瘤鑒別也會十分困難[3]。

　　本研究中，所有 HT 病例均顯示大量淋巴濾泡形成，且反應性發生中心寬大，套區顯著，淋巴濾泡間大量淋巴細胞和漿細胞浸潤。甲狀腺濾泡上皮萎縮，嗜酸細胞化生 ;2 例因淋巴細胞浸潤形成淋巴上皮病變，致使局灶甲狀腺結構消失，但是HT典型區域仍然多見。文獻也報道過此類現象，并認為甲狀腺炎可致正常甲狀腺濾泡結構消失，形成所謂的淋巴上皮病變[4]。甲狀腺炎中常見成分之一的生發中心在部分病例可以很少，甚至消失。

　　反應性淋巴細胞大量增生會掩飾早期淋巴瘤。血清學標記，如乳酸脫氫酶(LDH)和 2- 微球蛋白顯著增高往往只見于明顯的淋巴瘤[5]。因此，甲狀腺活檢更易于確切診斷。

　　本組所有 HT 病例顯示 B 細胞和 T 細胞混雜增生，尤以后者為甚[6]。CD20 勾勒出生發中心，而套區和淋巴濾泡間區高表達 CD3。淋巴上皮病變中的淋巴細胞以 T 細胞為主，這就能排除 MALT淋巴瘤。細胞角蛋白染色顯示出結構不清的淋巴上皮病變。據文獻報道[7]，HT 中檢測到 B 細胞單克隆增生。有研究者認為，此少量 B 細胞選擇性單克隆增生是 HT 自身免疫反應的一部分[8]。也有研究者證實，甲狀腺淋巴瘤患者確實先前有 HT 病史[9]。此外，Moshynska 等[10]報道 1 例 HT 患者發生了微灶性結外邊緣區淋巴瘤，瘤灶直徑 4mm，他們強調需仔細檢查甲狀腺標本，以發現小的淋巴瘤轉化灶。

　　本組 2 例 HT 局灶甲狀腺結構被不典型的淋巴細胞破壞。由此會有這樣的疑問 ：此類病變可能隱含單克隆性增生，并可在日后進展成淋巴瘤。

　　但是，κ 和 λ 免疫組織化學染色證實其為多克隆性，表明這些不典型淋巴細胞為反應性增生，可以排除早期淋巴瘤的可能。本研究的 2 例 MALT淋巴瘤顯示，甲狀腺結構被彌漫浸潤的淋巴細胞破壞，并浸潤至甲狀腺周圍組織，且以單克隆性增生為主，腫瘤性淋巴細胞有核裂，胞漿豐富、透明。其中也夾雜漿細胞樣淋巴細胞。結構破壞性的 LEL 豐富，完全取代了甲狀腺濾泡，殘留的甲狀腺濾泡被細胞角蛋白勾勒出來。瘤細胞一致表達 CD20，而不表達 CD3，證實其為 B 細胞淋巴瘤。Kappa 和 lambda 免疫組織化學染色顯示腫瘤細胞一致、強烈表達 κ 免疫染色，而不表達 λ免疫染色[7]。

　　總之，嚴格的形態學及免疫組織化學標準能鑒別 HT 和 MALT 淋巴瘤。對于形態學上處于交界的病例(淋巴細胞彌漫浸潤)，細胞角蛋白、CD20、CD3，以及 κ、λ 免疫染色能有助于鑒別診斷。

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