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超臨界流體技術在藥學領域制備微粒中的應用
超臨界流體（supercritical fluid，SCF）技術作為一種新型的微粒制備方法，近年來在藥物制劑領域的研究迅速展開，引起了藥學工作者的重視。
1 SCF的特性
SCF指處于臨界溫度和臨界壓力以上狀態的流體。從臨界點起始，氣。液界面消失，體系性質均一。SCF的密度和液體相近，黏度與氣體接近，擴散系數比液體大，有優越的傳遞特性。
研究中常用的SCF有CO：、N：O、戊烷、氯二氟甲烷、乙醇、水等。其中超臨界CO，的臨界溫度（3 1.1℃）和臨界壓力（7.38MPa）相對較低，且具無毒、安全、環保、價廉等特點。
2 微粒制備裝置及其在藥學領域中的應用
自l 879年Hannay等報道了高沸點固體物質可溶于SCF，并在降壓時析出的現象后，1984年Krukonis首次提出超臨界流體快速膨脹（rapidexpansion of supercritical solution，RESS）法，并用此法制備了難粉碎物質的超細微粒。近20年來SCF在藥物微�；夹g領域受到研究學者的重視，不斷發展并衍生出了較多新技術。SCF在體系中可作為溶劑、抗溶劑或溶質，按其在體系中的作用，可將SCF萃取技術分為三大類n1。
2.1 SCF作為溶劑的RESS法及衍生技術
RESS法系將溶質[如藥物和（或）聚合物]溶于萃取釜內的SCF中，再將該溶液通入制粒釜，使其密度迅速降低，溶質在溶媒中瞬間達到過飽和狀態而析出，裝置示意圖見圖1。RESS法制備微粒需具備以下條件：①藥物或聚合物為非揮發性固體；②藥物或聚合物在SCF中有相當的溶解度（一般>lg／kg）；③如溶解度不能達到要求則可在藥物或聚合物中加入少量共溶媒，使其在SCF中的溶解度達到可接受水平。
RESS法制備微粒過程中的影響因素較多，主要為聚合物、藥物自身的性質（如結晶性、相對分子質量、濃度等）和外界因素（如預膨脹溫度及壓力、制粒釜內溫度及壓力、噴射距離等）。通過調節這些因素可改變微粒粒徑、分布、形態、載藥量、包封率等。
RESS法雖具有簡易、產物有機溶劑殘留量低等優點，但由于超臨界CO：極性低，對大多數藥物和聚合物的溶解度較低，限制了應用。近年來有不少RESS法的改良方法。三島等比1報道，加入常壓下不能溶解高分子聚合物的極性溶劑（如甲醇、乙醇等）作為潛溶劑，可增加一定溫度下高分子聚合物在SCF中的溶解度，使藥物在聚合物、超臨界CO：、有機溶劑中呈混懸狀態，混懸液經降壓霧化至常壓，形成外層包裹聚合物的藥物微囊。
Mishima等b1分別制備了溶菌酶和黃酮的PEG 6000微囊，由于潛溶劑在常壓下對聚合物溶解度極低，故微粒析出后能避免微粒間聚集的現象，通常制品粒度分布較窄，產率也較高，并能通過調節聚合物濃度控制微囊厚度。
Meziani等H1改變了RESS法中將溶有溶質的SCF膨脹霧化至常壓氣態環境中的方法，而采用溶液環境替換氣態環境[超臨界流體快速膨脹至液體溶劑（rapid expansion of a supercritical solution intoa liquid solvent，RESOLV）法]，將超臨界AgN03氨水溶液通過石英毛細管噴入含有牛血清白蛋白（BSA）作為穩定劑的NaBH。溶液中，經簡單的化學反應制備以BSA為保護衣層的穩定的銀混懸納米粒。用RESOLV法制備的納米粒分布窄、粒徑�。ㄒ话阈∮�10nm），制備方法簡易，無需事先形成膠束納米孔等納米模板來制備納米粒。
Thies等∞1利用超臨界流體在不同溫度、壓力條件的溶解性差異，將需包衣的丸芯或微粒置溶有普通或緩釋包衣輔料的SCF中，通過調節溫度與壓力使包衣輔料在SCF中的溶解度降低而沉析于丸芯或微粒表面形成衣層。又考察了用該法以脂質或蠟質材料（如石蠟、Gelucire@系列、Dynasan@系列等）制備微粒的可行性。結果表明，由于SCF對包衣材料中不同組分的溶解性有差異，能形成多層包衣的微粒，最內層為在SCF中溶解性較小的組分，最外層則為溶解性較好的組分№……Imura等o¨以超臨界反相蒸發（supercriticalreverse phase evaporation，SCRPE）法制備了粒徑在0.1～1.2pm的親水性藥物-二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）及疏水性藥物。膽固醇的大單室脂質體。利用SCF在少量潛溶劑作用下可增強磷脂溶解度的性質，在略高于磷脂（或膽固醇）相變溫度時將磷脂（膽固醇）、潛溶劑溶解在SCF中，平衡后再攪拌滴加藥物溶液，然后降壓釋去SCF，形成脂質體。Otake等哺。又進行改良（improved supercriticalreverse phase evaporation，ISCRPE），可簡化操作并提高脂質體的包封率。原理系將磷脂與藥物溶液混合后，升溫至略高于磷脂相變溫度，泵入CO：至一定壓力后，維持至平衡狀態，然后降壓釋出超臨界CO：，形成脂質體。不同方法制得的脂質體包封率由大到小為ISCRPE法>SCRPE法>薄膜分散法。
Thakur等四1報道加入低熔點固體潛溶劑（如薄荷醇）可提高藥物（2.氨基苯甲酸、灰黃霉素等）在SCF中的溶解度，同時控制制粒釜與噴嘴溫度低于薄荷醇熔點，經降壓霧化后可得到超細納米粒（約80nm）。該法克服了傳統液體潛溶劑使藥物微粒增長的缺點，制得的微粒是傳統RESS法制得粒徑的l／10，溶解度提高28倍。但所得納米粒仍需進行減壓干燥、冷凍干燥等后處理，以完全去除薄荷醇。
超臨界流體快速膨脹共沉析（CO.precipitationduring the rapid expansion of supercritical solution，CORESS）法系將藥物和載體分別與SCF在連通的容器中形成溶液，經噴嘴霧化前于高壓加熱容器中充分混合形成均一的藥物一載體。SCF溶液，噴霧至一定溫度的常壓環境中，形成藥物一載體微米、亞微米顆粒。T（irk等n伽以植物甾醇（83％13-谷甾醇）、苯甲酸為模型藥物，制備L.聚乳酸包衣微粒。結果顯示，隨著流體密度的增大（升高預膨脹壓力與降低預膨脹溫度）能降低制得微粒的粒徑；但預膨脹溫度過高會降低藥物。載體間的作用力，使SCF能攜帶更多載體，導致載體在制得微粒中的比例減小。
2.2 SCF作為抗溶劑的氣體抗溶劑法（gas anti-solvent，GAS）及衍生技術
GAS法原理系將配制的藥物、藥物一聚合物有機溶媒泵入制粒釜中，隨后通入CO：氣體至指定壓力，在較高壓力條件下，CO：能溶解于有機溶媒并使溶媒膨脹，使溶媒對藥物一聚合物載體的溶解度降低，EPCO：氣體起到抗溶劑作用，使溶液體系達到過飽和狀態，從而將溶解的溶質（藥物、藥物。聚合物載體）析出。
中國醫藥工業雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012，39（2）SCF作為抗溶劑，主要優點是：（1）藥物、載體的選擇靈活，沒有過多限制（在近、超臨界狀態下溶解性過高的藥物或載體除外）；（2）藥物、載體可調至較高濃度。
GAS法制備微粒的影響因素有：CO：通入有機溶液的速率，制粒釜溫度、壓力，流體攪拌速度，溶液初始濃度和溶媒類型等。
GAS法比其它SCF帶IJ粒方法操作過程簡單，設備要求略低，但主要缺點是高壓釜中通入CO：時溶液較難達到均勻的體積膨脹，因此難以實現均一的過飽和度。另外，GAS法操作過程為非連續型，限制了該法在工業生產中的廣泛應用。
BleiCh等？1提出的氣溶膠溶劑萃取系統（aerosol solvent extraction system，ASES）法系先在制粒釜中充入CO：至預定壓力，使其達到臨界狀態，再噴入含藥物和聚合物的有機溶液或混懸液，在超臨界CO：作用下，藥物和聚合物迅速析出，形成微粒。Steckel等u21比較了ASES法與氣流粉碎法制得的微粒在理化性質（形態、晶型、粒度分布）及空氣動力學方面的區別，結果表明兩種方法制得的微粒理化性質相似，批間質量穩定；但ASES法制得微粒的空氣動力學性質優于氣流粉碎法。Kunastitchai等n引用咪康唑為模型藥物，磷脂、膽固醇、泊洛沙姆407為輔料，甲醇與二氯甲烷的混合液為溶劑，以ASES法制備脂質體，克服了傳統方法制備脂質體時有機溶劑殘留量不易解決的問題，制品粒徑分布在5～10¨m內，包封率達80％～100％。
ASES法是在富含超臨界CO：體相中形成微粒的，而GAS法則是在富含液體相中形成微粒的。前法可實現半連續化制粒，LLGAS法在工業化生產中有較好潛在前景。
Gupta等¨41首次將超聲技術引入GAS法中促進傳質、細化液滴、阻止顆粒間聚集，并能通過調節超聲功率形成粒徑可控的納米粒。Chattopadhyay等H糾用增強傳質法制備了粒徑低于130nm的灰黃霉素納米粒，并通過調節超聲功率控制微粒粒徑及形態：增大超聲功率可降低針形微粒的比例，。提高粒徑分布的均勻性和近球形納米粒的得率。
Palakodaty等H們提出的超l臨界流體增強溶液分散度（solution enhanced dispersion by supercriticalfluids，SEDS）法，系在超臨界流體抗溶劑沉析（supercritical anti.solvent precipitation，SAS）法基礎上通過雙路或三路通道的同軸噴嘴，使溶液進入制粒釜前，借助高速的超臨界CO：在進入混合腔后形成湍流，使超臨界CO：與溶液充分混合、提高萃取速率，得到更細小的噴射液滴。
陳嵐等H73以水溶性藥物阿莫西林為模型，乙基纖維素（EC）與卡波姆為載體，該混懸液經SEDS法制得EC包載阿莫西林的緩釋微粒，緩釋時間達8h。He等n副基于提高霧化與傳質效率的角度，改進了SEDS法中霧化噴嘴的結構，提出利用螺線槽將溶液預膜化（prefilming）的方式可提高SEDS法的制粒效率。結果表明，麻黃堿微粒粒徑不受SCF溫度與壓力的影響。Velaga等¨州改進了SEDS法，將潛溶劑異丙醇先與超臨界流體充分混合，再與蛋白質水溶液接觸，制備重組人生長激素微粒。此外，加入蔗糖以促進微粒析出、防止微粒聚集。結果表明，蔗糖能保護蛋白活性，降低二聚體、低聚體的比例，最終約92％具有生物活性的單體可存在于微粒中。
借助惰性氣體如氮氣與超臨界CO：、含藥溶液形成混合物，其中氮氣起輔助霧化（assistedatomization）作用，能制得粒徑小且分布窄的微粒V系統。Reverchon等用該法制得了粒徑在0.5"--39m的四環素、利福平微�！�2訓及粒徑在0.05--.1.6um的聚甲基丙烯酸樹脂（PMMA）與0.1---3.5um的左旋聚乳酸（PLLA）微�？�。
Henczka等口21提出將傳統噴霧冷凝法與壓縮氣體或SCF相結合制備微粒的方法：藥物水溶液與CO：氣體的混合物霧化成微小液滴，隨后氣體膨脹，液滴冷卻固化，經減壓干燥得到粒徑分布窄的蛋白藥物微粒。
Young等比引提出：高壓、0～204C時氣液共存形態的CO：，與有機溶劑迅速混合，聚合物即能迅速固化成微粒。制備過程中，溫度過高，則玻璃化溫度較低的聚合物易聚集；溫度過低，則有機溶劑與CO：的混合程度迅速降低。試驗表明，在液態及超臨界CO：存在下制得的聚乳酸。羥基乙酸共聚物（PLGA，玻璃化溫度較低）微球粒徑過小且易聚集，而在氣液態CO：中PLGA微球的析出時間延遲，有利于包載藥物，所得微球粒徑5～701stm。
2.3 SCF作為溶質的氣體飽和溶液沉析（precipitationfrom gas saturated solution，PGSS）法及衍生技術
該法利用壓縮氣體在熔融狀態的物料中溶解度遠高于熔融物料在壓縮氣體中的溶解度的特性，將一定溫度的壓縮氣體與熔融物料形成的混合溶液在高壓下經霧化分散至常壓容器中形成微粒幢4|，見圖2。PGSS法的操作溫度較低，能降低壓縮氣體操作壓力并減少用量，同時不使用有機溶劑，具有連續化生產的優勢。
Kerc等口糾以疏水性藥物硝苯地平、非洛地平、非諾貝特為模型，PEG 4000為基質制備固體分散微粒，以提高藥物的體外溶出與生物利用度。結果表明，載藥微粒粒徑隨預膨脹壓力的增高而減小，且微粉化藥物及藥物一PEG 4000微粒的溶出度明顯提高。
如何形成載藥量高的親水性藥物。載體微粒是PGSS法中較難解決的問題。Rodrigues等口們以水溶性藥物茶堿為模型，氫化棕櫚油為載體（藥物。載體=1：1），制得微粒的藥物含量僅0.5％～3.5％，且體外釋放試驗中突釋量為22％---45％，表明絕大部分藥物分布于載體表面。影響因素考察表明，較高的預膨脹壓力（1 8MPa）能形成表面光滑的球狀微粒，而較低預膨脹壓力（14MPa）下則為針狀與表面不規則球狀微粒的混合物。
二氧化碳輔助霧化及泡式干燥（C0，。assitednebulization and bubble drying，CAN.BD）法在PGSS法基礎上作了改進：1）采用低死體積的T型混合器，可迅速成乳；2）采用加熱的惰性氣體（N：）在較低溫度下干燥所得的氣溶膠，提高干燥效率。
Sievers等口71采用此法將藥物溶液與近、超臨界流體通過高壓泵在低死體積的T型混合器中迅速成乳，形成的乳液噴至加熱的氮氣中，隨即形成氣溶膠狀態的藥物微粒。制備了粒徑在0.5----5I.tm范圍內的硫酸沙丁胺醇與色甘酸鈉微粒，結果顯示硫酸沙丁胺醇微粒呈表面光滑的球形，隨著溫度的提高會出現扁平微粒；同時隨著水溶液中藥物濃度的增加，微粒粒徑逐步提高乜81。又分別用水溶或醇溶性藥物為模型制得了粒徑1～3叫1的微粒乜91。
液態有機溶液降壓膨脹（depressurization of anexpanded liquid organic solution，DELOS）法工藝類似于GAS法，但其中增加了將過飽和溶質降壓霧化至一定溫度的常壓狀態，CO：作為潛溶劑而tEGAS法中的溶劑。Ventosa等口伽比較了DELOS與GAS法制備的微粒，結果表明DELOS法由于能達到更高中國醫藥工業雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012，39（2）的溶質過飽和度，故所得微粒較小且粒度分布窄、得率高。溫度的降低是DELOS工藝中過飽和度實現的主要因素及析晶的驅動力，同時決定溫度降低的主要因素是作為潛溶劑的二氧化碳與溶劑的自身特性。
3結語
SCF在制粒技術的研發中已有長足發展，涉及不同性質的藥物（難溶性、水溶性化學藥物，水溶性生物大分子藥物）和各類載體（纖維素衍生物、均聚物和共聚物等）。設備與工藝也隨原料、載體、劑型的不同而有所改進，SCF在某些方面比傳統制粒工藝更具優越性。但SCF技術的工藝放大、產業化規模的高壓容器的設計、藥用超臨界流體制粒設備（壓縮氣體、管道、微粒制備、微粒收集、設備清洗等方面）如何符合GMP的要求則是下～步待解決的問題。
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