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α-干擾素與拉米夫定聯合治療慢性乙型肝炎的療效觀察
作者：鐘基大 郭西萍 馮紅萍【關鍵詞】 慢性乙型肝炎
慢性乙型肝炎治療的關鍵是抗病毒、抗纖維化治療，但單用一種抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物療效往往不佳，目前國內外公認的抗HBV藥物為拉米夫定和α-干擾素，因此我院于2000年10月~2003年10月對77例慢性乙型肝炎（CHB）患者進行拉米夫定（LAM）和（或）α-干擾素的治療研究，觀察近期療效和安全性，現總結如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 77例CHB患者，符合2000年西安會議病毒性肝炎診斷標準［1］，并符合《拉米夫定臨床治療指導意見》［2］的要求。病史6個月以上，血清HBsAg、HBeAg、HBV DNA陽性，治療前2個月內ALT升高超過正常值2~10倍以內，排除重疊其他肝炎及治療前應用過抗病毒或調節免疫藥物等。
1.2 治療方法 拉米夫定組25例，拉米夫定100mg/d，療程暫定12個月；α-干擾素組（α-IFN、商品名運德素）26例，5Mu/d肌肉注射，連續15天后，改為5Mu隔日1次，療程6個月；聯合治療組26例，拉米夫定 α-干擾素，劑量、用法、療程同上。各組可同時加用普通護肝藥物如當飛利肝寧膠囊、護肝片等。
1.3 觀察指標 （1）肝功能生化指標用美國Beckman全自動生化儀及其配套試劑。（2）HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc用微粒子酶免疫法（MEIA）檢測，試劑由美國Abbott公司提供；HBV DNA采用熒光定量聚合酶鏈反應（PCR）檢測，由廣州達安基因診斷中心提供儀器和試劑盒，截斷值為105拷貝/ml。對于HBV DNA陰轉后再轉陽者行YMDD變異檢查（限制性片段長度多態性分析法，PCR-RFLP）。（3）血清纖維化指標PCⅢ、LN、HA、IV-C用放射免疫法檢測，試劑購于上海海軍研究所。（4）肝組織學評價進行炎癥活動度分級（G）及對肝組織纖維化程度進行分期（S）。依照半定量計分標準，進行炎癥活動度和纖維化程度定量計分。所有肝組織標本的診斷和評價分析由我院病理科進行。
1.4 統計學方法 結果以均數±標準差表示，組內、組間比較采用多樣本均數的F檢驗及t檢驗，率的比較采用χ2檢驗或Fisher精確率計算，使用SPSS 10.0統計軟件包進行統計處理，P＜0.05為差異有顯著性。
2 結果
2.1 血清ALT、AST復常率 6個月時拉米夫定組為87.4%，干擾素組為83.5%，拉米夫定聯合干擾素組88.6%；12個月時拉米夫定組為83%，干擾素組為85.3%，拉米夫定聯合干擾素組90.4%；組間差異無顯著性。
2.2 血清HBV DNA、HBeAg及抗-HBe的變化 見表1。
2.2.1 HBV DNA陰轉率 本文資料依次為聯合治療組（92.3%）＞拉米夫定組（80.0%）＞干擾素組（46.2%）。聯合治療組和拉米夫定組明顯優于干擾素組，差異有顯著性（χ2分別為11.27和6.25，P＜0.01和0.05），聯合治療組和拉米夫定組，差異無統計學意義（χ2=3.67，P＞0.05）。
表1 血清HBV DNA、HBeAg及抗-HBe的變化 例（略）
2.2.2 HBeAg陰轉率 依次為聯合治療組（76.9%）＞干擾素組（46.2%）＞拉米夫定組（12.0%），聯合治療組明顯優于干擾素組和拉米夫定組（χ2值分別為8.51和30.80，P＜0.01和0.001），干擾素組優于拉米夫定組，差異有非常顯著性（χ2=7.16，P＜0.01）。
2.2.3 抗-HBe陰轉率 依次為聯合治療組（73.1%）＞干擾素組（38.5%）＞拉米夫定組（8.0%），聯合治療組明顯優于干擾素組和拉米夫定組（χ2值分別為19.39和41.13，P均＜0.001），干擾素組也優于拉米夫定組（χ2=6.57，P＜0.05）差異有顯著性。
2.3 血清纖維化指標PCⅢ、LN、HA、IV-C含量變化 見表2。結果顯示：在3組中，治療后血清纖維化指標含量較治療前明顯下降，差異有顯著性（P＜0.05）；而各組治療后血清纖維化指標含量差異不明顯，差異無顯著性（P＞0.05）。
表2 血清纖維化指標PCⅢ、LN、HA、IV-C含量變化 （略）
2.4 治療前后肝組織病理學變化 治療前進行肝組織活檢的有26例，其中拉米夫定組8例，干擾素組8例，聯合治療組10例。治療結束時有20例進行了第二次肝穿刺，其中拉米夫定組6例，干擾素組8例，聯合治療組6例。20例患者治療前后肝組織病理變化不明顯。
2.5 不良反應 拉米夫定組安全性及耐受性良好，無明顯不良反應，干擾素組和聯合組出現流感樣癥狀和一過性輕度白細胞下降，但在干擾素療程結束后逐漸緩解；三組患者療程中血糖、心肌酶及腎功能等檢查結果均無異常。
3 討論
慢性HBV感染由于病毒持續復制并啟動和誘發機體的免疫反應，造成肝臟損害，故慢性乙型肝炎患者在綜合治療中應著重抗病毒治療。如何聯合用藥提高抗HBV的療效，是國內外肝病專家關注的熱點，我院采用拉米夫定聯合α-干擾素抗HBV，是基于不同的抗HBV藥物有不同的作用靶位，通過不同的作用靶位，可以抑制和表達［3］。干擾素的作用靶位是RNA水平，既可抑制HBV DNA復制，也可抑制病毒蛋白的表達。而核苷類似物（拉米夫定）的作用靶位是抑制HBV DNA多聚酶，主要使HBV DNA的復制受到抑制，有文獻報道拉米夫定治療1年的YMDD變異發生率為15%（43/295），其中11%（31/295）為野生株和變異株混合感染，治療2年后，YMDD變異發生率為38%，治療3年（156周），YMDD變異發生率53%（27/51），使用拉米夫定4年YMDD變異發生率約為68%［4~6］。因此在最初拉米夫定治療的同時加用干擾素治療，不僅使HBV DNA陰轉，同時在HBV DNA低滴度的情況下使HBeAg盡早陰轉，縮短了抗病毒療程，避免了長期應用拉米夫定引起的YMDD變異。
本臨床資料結果顯示：三組療程結束后血清ALT復常率、血清纖維化指標、肝組織病理學變化與干擾素組和拉米夫定組差異不明顯。但聯合用藥組和拉米夫定組HBV DNA陰轉率均高于干擾素組（P＜0.01和0.05）；聯合治療組和干擾素組HBeAg陰轉率均高于拉米夫定組（P＜0.001和0.01），因此我們認為拉米夫定聯合α-干擾素抗HBV明顯優于單用干擾素和拉米夫定；如果在拉米夫定治療的后期加用干擾素治療，此時雖然HBV DNA處于低滴度水平，但是患者往往處于抗病毒的耐受期，難以提高HBeAg的陰轉率。
另外，三組治療結束后，其血清
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