靜態法與動態法測定藥物水中溶解度的探討

靜態法與動態法測定藥物水中溶解度的探討

      【摘要】  目的比較采用靜態法與動態法對藥物水中平衡溶解度測定結果的影響。 方法 靜態法：超聲1 h、25 ℃水浴恒溫24 h，25 ℃氣浴振蕩24 h，25 ℃水浴恒溫放置7 d及16 d;動態法：超聲1 h、25 ℃氣浴振蕩24 h，25 ℃氣浴振蕩24 h，25 ℃水浴攪拌24 h，分別測定布洛芬、鹽酸小檗堿、葛根素、對乙酰氨基酚在水中的溶解度。 結果 25 ℃條件下采用靜態法及動態法測得藥物在水中的平衡溶解度如下：布洛芬為0.067~0.078 mg/mL(RSD 11.94%~22.18%)和0.063~0.078 mg/mL(RSD 3.2%~7.8%);鹽酸小檗堿為7.072~8.230 mg/mL(RSD 3.4%~14.5%)和7.654~9.771 mg/mL(RSD 2.2%~5.0%)，葛根素為7.305~9.479 mg/mL(RSD 7.5%~14.5%)和6.057~8.046 mg/mL(RSD 2.5%~6.8%);對乙酰氨基酚為8.708~9.771 mg/mL(RSD 3.2%~13.6%)和8.965~10.932 mg/mL(RSD 1.5%~6.6%)。結論 4種藥物在水中的平衡溶解度以動態法重現性較好，其中采用水浴攪拌24 h測得的結果重現性最好，最低RSD值為1.5%;而采用超聲與恒溫氣浴振蕩結合法，除溶解度特別小的藥物造成誤差較大外，基本能滿足大部分藥物溶解度測定的要求(RSD<2.5%)，而且，相對于水浴攪拌，該法處理樣品量大，可廣泛應用。

      【關鍵詞】  靜態法;動態法;平衡溶解度

      Abstract:ObjectiveTo compare the effect of stationary method and dynamic method on the results of drugs′ equilibrium solubility in water.Methods The solubility of ibuprofen,berberine,puerarin and paracetamol in water were determined by stationary method,i.e.,ultrasound 1 h,then stay in water bath 24 h at 25 ℃ or oscillated in air bath 24 h at 25 ℃,then stay 7 d and 16 d at the same temperature; and by dynamic method,i.e.,oscillated in air bath 24 h at 25 ℃,ultrasound 1 h and then oscillated in air bath 24 h at 25 ℃,or agitated in water bar 24 h at 25 ℃,respectively.Results The solubility of ibuprofen,berberine,puerarin and paracetamol by stationary and dynamic method were 0.067~0.078 mg/mL(RSD=11.94%~22.18%)and 0.063~0.078 mg/mL(RSD=3.2%~7.8%),7.072~8.230 mg/mL(RSD=3?4%~14.50%)and 7.654~9.771 mg/mL(RSD=2.2%~5.0%),7.305~9.479 mg/mL(RSD=7?5%~14.50%)and 6.057~8.046 mg/mL(RSD=2.5%~6.8%),8.708~9.771 mg/mL(RSD=3?2%~13.6%)and 8.965~10.932 mg/mL(RSD=1.5%~6.6%),respectively.Conclusion The solubility data of four drugs in water exhibits good reproducibility by dynamic method,especially with agitating in water bar 24 h and the lowest RSD is 1.5%.The RSD of combination of ultrasound and oscillation of air bath is less than 2.5%,which satisfies the requirement of determining most drugs′ solubility,except the drug′s solubility is very low.Moreover,compared with agitation in water,it can deal with mass samples with combination of ultrasound and oscillation of air bath,which can be widely used.

　　Key words:stationary method; dynamic method; equilibrium solubility

　　溶解度是指在一定溫度下，在一定量溶劑中達飽和時溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標[1]，與制劑、劑型的選擇以及處方、工藝、質量控制等具有密切的相關性。實際工作中多以藥物在實際環境條件下的平衡溶解度來表示。測定平衡溶解度的常用方法是配制藥物飽和溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實際濃度。筆者在多次實驗中發現，平衡溶解度測定的結果重現性較差。本實驗選擇布洛芬、鹽酸小檗堿、葛根素、對乙酰氨基酚4種難溶性藥物為對象，比較不同的測定方法及條件對平衡溶解度測量結果的影響，為準確測定藥物溶解度提供借鑒。

　　1儀器與試藥

　　1.1儀器

　　UV1102紫外-可見分光光度計(上海天美科學儀器有限公司);ZD-85A氣浴恒溫振蕩器(江蘇金壇市宏華儀器廠);SHIMADZU AUY120電子天平(廣州湘儀機電設備有限公司);KQ-200DVB型雙頻數控超聲波清洗器(江蘇昆山市超聲儀器有限公司);HWS24型電熱恒溫水浴鍋(上海一恒科技有限公司);JJ-1精密增力電動攪拌器(常州澳華儀器有限公司)。

　　1.2試藥

　　布洛芬對照品(批號：100179-200303)、鹽酸小檗堿對照品(批號：110713-200208)、葛根素對照品(批號：110752-200511)、對乙酰氨基酚(批號：100018-200408)均由中國藥品生物制品檢定所提供;布洛芬(湖北百科亨迪藥業有限公司，批號：200203084M，質量分數>99.9%);鹽酸小檗堿(西安小草植物科技有限責任公司，批號：XC090825，質量分數>97%);葛根素(惠州市仙草植物保健科技有限公司，批號：20090909，質量分數>98%);對乙酰氨基酚(安丘市魯安藥業有限責任公司，批號：0830397，質量分數>98%);無水乙醇為市售分析純;配制溶液所用水為純化水。

　　2方法與結果

　　2.1平衡溶解度測定方法

　　2.1.1靜態法

　　2.1.1.1超聲后靜置法取原料藥數份，置25 mL具塞三角瓶中，加水10 mL，密塞，配制成過飽和溶液。60 ℃水浴加熱并超聲1 h至藥物不再溶解，放入恒溫水浴鍋中，溫度保持(25±1) ℃，靜置24 h。

　　2.1.1.2氣浴振蕩后靜置法取原料藥數份，置25 mL具塞三角瓶中，加水10 mL，密塞，配制成過飽和溶液。放入氣浴恒溫振蕩器中，溫度保持(25±1) ℃，振蕩24 h，然后放入恒溫水浴鍋中，溫度保持(25±1) ℃，分別放置7 d及16 d。

　　2.1.2動態法

　　2.1.2.1氣浴振蕩法[2]取原料藥數份，置25 mL具塞三角瓶中，加水10 mL，密塞，配制成過飽和溶液。放入氣浴恒溫振蕩器中，溫度保持(25±1)℃，振蕩24 h。

　　2.1.2.2超聲與氣浴振蕩結合法取原料藥數份，置25 mL具塞三角瓶中，加水10 mL，密塞，配制成過飽和溶液。60 ℃水浴加熱并超聲1 h至藥物不再溶解，放入氣浴恒溫振蕩器中，溫度保持(25±1) ℃，振蕩24 h。

　　2.1.2.3水浴攪拌法取原料藥數份，置100 mL廣口三角瓶中，加水50 mL，配制成過飽和溶液。放入恒溫水浴鍋中，溫度保持(25±1)℃，水浴攪拌24 h。

　　2.2藥物含量測定

　　2.2.1布洛芬標準曲線的制備取布洛芬對照品10 mg，精密稱定，置50 mL量瓶中，加無水乙醇溶解，稀釋至刻度，搖勻，得質量濃度為0.238 0 mg/mL的對照品貯備液。分別移取上述貯備液0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80 mL，置10 mL量瓶中，加水稀釋并定容至刻度，搖勻，得質量濃度為2?38、4.76、7.14、9.52、11.9、14.3、16.7、19.0 μg/mL的布洛芬系列標準溶液。照紫外-可見分光光度法在最大吸收波長224.5 nm[3]處測定吸光度。以布洛芬的質量濃度(ρ)為橫坐標，吸光度(A)為縱坐標進行線性回歸，布洛芬的線性方程見表1。

　　2.2.2鹽酸小檗堿標準曲線的制備取鹽酸小檗堿對照品10 mg，精密稱定，置100 mL量瓶中，加無水乙醇溶解，稀釋至刻度，搖勻，得質量濃度為0?099 0 mg/mL的對照品貯備液。分別移取上述貯備液2.50、3.50、4.00、4.50、5.00、6.00、7.00、8.00 mL，置10 mL量瓶中，加無水乙醇稀釋并定容至刻度，搖勻，得質量濃度為24.8、34.6、39.6、44.6、49?5、59.4、69.3、79.2 μg/mL的鹽酸小檗堿系列標準溶液。照紫外-可見分光光度法在最大吸收波長421nm[4]處測定吸光度。以鹽酸小檗堿的質量濃度(ρ)為橫坐標，吸光度(A)為縱坐標進行線性回歸，鹽酸小檗堿的線性方程見表1。

　　2.2.3葛根素標準曲線的制備取葛根素對照品10 mg，精密稱定，置50 mL量瓶中，加無水乙醇溶解，稀釋至刻度，搖勻，得質量濃度為0.208 6 mg/mL的對照品貯備液。分別移取上述貯備液0?20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90 mL，置10 mL量瓶中，加水稀釋并定容至刻度，搖勻，得質量濃度為4.17、6.26、8.34、10.4、12.5、14.6、16?7、18.8 μg/mL的葛根素系列標準溶液。照紫外-可見分光光度法在最大吸收波長250 nm[5]處測定吸光度。以葛根素的質量濃度(ρ)為橫坐標，吸光度(A)為縱坐標進行線性回歸，葛根素的線性方程見表1。

　　2.2.4對乙酰氨基酚標準曲線的制備取對乙酰氨基酚對照品10 mg，精密稱定，置50 mL量瓶中，加無水乙醇溶解，稀釋至刻度，搖勻，得質量濃度為0.220 6 mg/mL的對照品貯備液。分別移取上述貯備液0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80 mL，置10 mL量瓶中，加水稀釋并定容至刻度，搖勻，得質量濃度為4.41、6.62、8.82、11.0、13.2、15?4、17.6 μg/mL的對乙酰氨基酚系列標準溶液。照紫外-可見分光光度法在最大吸收波長243 nm[6]處測定吸光度。以對乙酰氨基酚的質量濃度(ρ)為橫坐標，吸光度(A)為縱坐標進行線性回歸，對乙酰氨基酚的線性方程見表1。表1不同藥物的標準曲線方程

　　2.3平衡溶解度測定

　　2.3.1布洛芬平衡溶解度的測定取布洛芬9份，按“2.1”項下的各種試驗方法操作，達到平衡后，飽和溶液用0.45 μm微孔濾膜過濾，精密移取續濾液0.50 mL，置10 mL量瓶中，加水稀釋并定容至刻度，搖勻。按“2.2.1”項下方法測定其濃度，根據標準曲線計算其平衡溶解度，結果見表2。

　　2.3.2鹽酸小檗堿平衡溶解度的測定取鹽酸小檗堿9份，按“2.1”項下的各種試驗方法操作，達到平衡后，飽和溶液用0.45 μm微孔濾膜過濾，精密移取續濾液0.10 mL，置25 mL量瓶中，加水稀釋并定容至刻度，搖勻。按“2.2.2”項下方法測定其濃度，根據標準曲線計算其平衡溶解度。

　　2.3.3葛根素平衡溶解度的測定取葛根素9份，按“2.1”項下的各種試驗方法操作，達到平衡后，飽和溶液用0.45 μm微孔濾膜過濾，精密移取續濾液0.10 mL，置100 mL量瓶中，加水稀釋并定容至刻度，搖勻。按“2.2.3”項下方法測定其濃度，根據標準曲線計算其平衡溶解度。

　　2.3.4對乙酰氨基酚平衡溶解度的測定取對乙酰氨基酚9份，按“2.1”項下的各種試驗方法操作，達到平衡后，飽和溶液用0.45 μm微孔濾膜過濾，精密移取續濾液0.10 mL，置100 mL量瓶中，加水稀釋并定容至刻度，搖勻。按“2.2.4”項下方法測定其濃度，根據標準曲線計算其平衡溶解度。表2靜態法與動態法測定不同藥物溶解度的比較

　　3討論

　　3.1動態法與靜態法的比較

　　從表2可見，總體來說，動態法重現性較好。靜態法最大RSD值高達22.3%，多個樣品測定RSD值在10%以上，而動態法藥物測定的RSD值在10%以下，這與動態法可促進藥物分子熱運動，更容易達到溶解平衡有關。

　　3.2不同動態法的比較

　　表2結果表明，水浴攪拌的重現性最好(對乙酰氨基酚的RSD值為1.5%)。眾所周知，溫度對溶解度的影響極為突出。氣體與液體作為恒溫介質比較，空氣更易受到周圍環境的影響而造成溫度改變，而液體由于傳熱均勻，受溫度影響較小，因此采用水浴攪拌測得的RSD值比較小。

　　3.3超聲處理對結果的影響

　　表2結果揭示，動態法中，除溶解度極小的布洛芬外，超聲結合振蕩的RSD值接近或達到2.0%，已滿足實驗對重復性的要求。這與超聲加速藥物在介質中分散，較快達到平衡有關。同時，采用超聲處理，能加速藥物溶解，溶解度普遍較其他方法高。

　　3.4藥物溶解度對結果的影響

　　測定的RSD值大小與藥物本身的溶解度有關，溶解度越小，RSD值越大。如本文所測的幾個藥物中，以布洛芬溶解度最小(在0.063~0.078 mg/mL之間)，無論靜態法與動態法，其平衡溶解度的RSD值均最大。

　　3.5平衡時間對結果的影響

　　表2數據顯示，不同的測定方法，同一藥物的溶解度有差異，這與不同方法使藥物達到固-液平衡的時間不同有關。如靜態法中，與振蕩后放置7 d相比，放置16 d的重現性得到較大提高，說明藥物達到平衡需要足夠的時間。但放置16 d的藥物溶解度較7 d有所下降。放置時間過長是否會引起藥物降解，是否導致藥物溶解度的改變，還需要進一步的研究。同時，還應注意到，不同藥物也必須根據結構與性質來確定達到平衡的時間。

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