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論中藥藥代動力學研究意義及現狀
論文關鍵詞：；藥代動力學；藥現代化
論文摘要：從中藥復方的特點和研究現狀入手，對有效成分明確和不明確的中藥及其復方制劑在藥動學上的應用進行了論述和比較，指出了各種研究方法存在的不足；強調應進一步加強對中藥復方學和藥物動力學的研究，用科學的闡明中藥復方的作用過程和機理；此舉將對中實現現代化，走向國際產生重要影響。
1 中藥藥代動力學研究意義
中藥及其復方的藥物動力學研究，是近十多年興起的中藥藥分支，主要是研究藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄，用模型來定量描述藥物在體內的動態過程。它對中藥藥理學及中醫的發展有著重要的意義。中藥藥動力學研究是闡明中藥作用機理必不可少的環節。藥代動力學參數可以為毒性試驗設計和毒理效應分析提供依據。受多種因素的影響，毒性試驗觀察到的毒性反映往往不與劑量相關而與血藥濃度相關，如果高濃度的藥物劑型不利于藥物吸收，進入體內的藥量與劑量不成正比，就有可能造成毒性劑量評估上的偏差。眾所周知，進行中藥及其復方制劑的藥代動力學研究會有不小的困難，因此，更需要廣大的工作者集中力量，找出中藥作用中有代表性，有規律性的機理或具有可行性、可操作性的系統研究方，使中藥藥代動力學的研究更科學、更系統，更能滿足現代臨床治療的要求。
2 中藥復方的自身特點及中醫對藥代動力學的認識
中藥復方是中醫防治疾病的主要手段。中醫理論的特色之一就在于強調“人”的整體觀，發揮藥物的整體調節作用，并用辯證施治的思維方法來處方用藥�，F代藥理學研究已初步證明復方藥效的發揮并非是簡單的單味藥相加或毒性的相減，而是方中藥物之間所發生的協同、制藥或改性等作用，使復方達到預期的治療目的。目前，國內對復方的研究中，有相當一部分在藥理效應及臨床療效的觀察階段，雖然也引用了一些藥理學手段，但僅表現在對幾個特異性指標的觀測上，且重復研究居多，所研究的中藥復方組成不穩定，藥效重現性差，難以全面而準確地反映出復方藥物的作用機制，這使得國內復方制劑穩定性差，質量標準不高，較難與國際醫藥市場接軌。中藥成分十分復雜，即使是單味藥物，其所含的有效成分也達數種之多；而且在多數情況下又是以復方制劑給藥。許多中藥到目前為止其有效成分和作用機制還不是很清楚，加之中藥中的一些有效成分含量很少，并且還有不少結構相似的類似物。來源產地不同，不同季節采收，不同方式加工等特點，使得常規的化學分析以及數據的解析產生困難，實驗結果不易重復，給藥代動力學的研究帶來了許多困難。
3 中藥藥代動力學研究的現狀
中藥的藥物代謝動力學的研究與西藥相比有很多不同的地方，因此決定了其研究方法也存在一定的差異。一般按有效成分明確的中藥及其制劑的藥物代謝動力學研究和有效成分不明的中藥及其制劑的藥物代謝動力學研究兩種情況來進行評述。
3.1 有效成分明確的中藥及其制劑的藥代動力學現狀
有效成分明確的中藥及其制劑的藥代動力學研究方法與西藥類似。隨著對中藥中有效成分的研究方法和檢測技術的改進和完善，目前許多中藥特別是單味中草藥的有效成分已相當明確，據在九十年代前就已對120多種中藥的有效成分進行過研究[1]。并已對相當一部分進行了體內外代謝的研究，且得出了明確的代謝產物，并對其體外藥代動力學參數進行了研究。如畢惠嫦[2]研究了丹參酮Ⅱ_A在大鼠肝微粒體酶中的代謝動力學，指出了參與丹參酮Ⅱ_A體內代謝的肝微粒體酶。艾路等[3]對復方中藥中烏頭生物堿在人體內的代謝產物進行了研究，采用液相色譜-電噴霧離子阱多級質譜(LC-ESI-MSn)法檢測出5種烏頭生物堿代謝產物。陳勇[4]等對葫蘆巴堿在大鼠體內的代謝產物進行了推測，從大鼠尿中檢測出原藥及其三種代謝產物。
3.2 中藥復方及其制劑的藥代動力學研究現狀
到目前為止還有許多中藥及其復方制劑或因化學結構不明，或由于是混合物而非單體，無法用化學分析方法測定有效成分含量，因而給其藥物代謝動力學的研究帶來困難。大部分人用復方或其制劑中的某一單體來代替整方的藥物代謝過程。如李再新[5]等將補陽還五湯水提醇沉液給予家兔靜脈注射后，以川芎嗪為指標來測定其在體內的代謝過程；但此法只能說明此單體在體內的過程而不能說明全部成分的代謝過程。中藥制劑化學成分往往十分復雜，相當于一個天然的化學成分組合庫，用其中的一具或數個化學成分作為檢測指標，得出的藥動參數與藥的實際藥動學相比可能有一定的偏差。也有人采用生物效應法進行藥物代謝動力學的研究，但此法不夠精確，只能粗略看出體內藥物濃度變化的過程。生物效應法認為，在一定條件下，體內藥量與藥物的效應有一定對應關系，從藥效的變化可以推知不同時間內體內藥量變化。常用的生物效應法有以下幾類：
(1) Smolen。此法是目前我國醫藥研究者最為廣泛采用的一種進行中藥單味藥及復方藥藥動學研究的方法。其要義是將量效關系曲線作為用藥后各時間作用強度與藥物濃度的換算曲線，從而推算出藥動學參數。盧賀起[6]等以血小板聚集抑制率為藥理效應指標，對家兔進行了四物湯的藥動學研究，結果表明四物湯屬靜脈外給藥一級動力學消除，開放的一室模型，并計算出藥動學參數。
(2)藥物累積法。其基本原理是將藥物代謝動力學中的血藥濃度多點測定原理與用動物急性死亡率測定藥物蓄積性的方法結合起來；是用多組動物按不同時間間隔給藥，求出不同時間體內藥物的存留百分率的動態變化，據此計算藥物的表觀半衰期；又稱為毒理效應法。黃衍民[7]等對烏頭注射液對小鼠的毒效動力學研究，得出藥物的消除級動力學過程，并符合一室模型，其表觀半衰期為59.23min。從而指出目前臨床一日2次給藥間隔時間太長，如果每8小時給藥1次且首次倍量，可能會進一步提高療效降低毒副作用。陳長勛[8]等應用LD50補量法測定小鼠的附子表觀參數，結果認為符合二室開放模型并得出了主要的藥動學參數。利用此種方法進行藥代動力學研究的中藥還有陸英煎劑[9]、小活絡丸[10]、九分散[11]、桑菊飲[12]等。但此法實際上反映的是藥物的毒性效應動力學過程，當毒性成分與藥效成分不一時，所得動力學參數將難以用作臨床用藥，在致死劑量作用下，機體已受到損害，可能對藥物在體內的動力學過程產生較大影響，使得所得結果不能表征生理藥動學過程。
(3)藥理效應法。該法以給藥后藥效強度的變化為依據，通過適當劑量的時間-效應曲線，進行藥效動力學參數計算，其消除半衰期稱為藥效半衰期或藥效清除半衰期。本法先選擇適當的藥理效應作為觀測指標，得出劑量-效應曲線、時間-效應曲線和時間-體存藥量曲線，并據此得出藥代參數。富杭育[13]等按足趾汗腺分泌的觀察方法，應用本法觀測大鼠麻黃湯的藥代動力學。通過量效、時效和曲線的轉換，得體存量-時間曲線，從曲線分析屬二室模型。另外趙智強[14]等也報道了天麻鉤藤飲用此法所得藥動學參數。此法要求復方及其制劑藥效強且可逆重現、反應靈敏、可定量檢測，因而限制了其應用。
(4)微生物法。此法僅適用于具抗病原微生物作用的復方，通常用瓊脂擴散法測得相關藥動學參數。它具有方法簡便、操作容易、樣品用量少等優點，但機體內外抗菌效應作用機制的差異，細菌選擇的得當與否，可在一定程度上影響藥代參數的準確性。王西發[15]等用此法測定了鹿蹄草素在兔體內的藥動學參數，其選取用的是金黃色葡萄球菌為實驗菌株，研究表明鹿蹄草素屬于二室分布模型。
4 小結及展望
近年來國內外學者在藥動學研究方面進行了大量的實踐，內容涉及中藥生物利用度[16]、中藥毒代動力學[17]、中藥透皮吸收藥動學[18]、中藥時辰藥動學[19]、中藥證治藥動學[20]、中藥活性成分在腸道的代謝處置[21]、中藥活性成分的體液濃度測定等。但因為中藥成分的復雜性、有效成分的不確定性、類似物的多樣性，導致實驗結果不易重復。加之中藥配伍和中結合后藥物的互相影響等使得中藥藥代動力學發展較為困難。今后尚需加強以下幾個方面：
4.1 建立中藥的指紋圖譜庫
建立中藥指紋圖譜庫，并在此基礎上，探討藥物吸收入血后相應指紋圖譜峰的變化，以此為目標，進行藥代研究。
4.2 將中藥的藥代研究與理論研究相結合
中藥研究是在中醫理論下對藥物進行的研究�？刹捎谩白C治藥動學”的方法進行，即研究中藥在不同證候時的藥動學是否具有不同特征。再者還應開展中藥配伍后及與西藥同用時的藥動學變化研究。
4.3 加強代謝物動力學研究
許多中藥藥效成分是在體內產生的，或是代謝而來，或是在腸道菌群激活下產生的，因此中藥代謝物動力學研究具有重要的意義。應進行中藥復方代謝物的種類代謝途徑及代謝場所的研究，以闡明代謝物與方劑藥效的關系及代謝物的動力學規律。
4.4 加強新技術的應用
現代新技術將在中藥藥代研究中發揮重大作用。許多新技術如：超臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細胞培養研究體外吸收模型等，將會為中藥藥代動力學的研究提供新的技術平臺。
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