痛覺過敏與學習記憶的關系

痛覺過敏與學習記憶的關系

【關鍵詞】  痛覺過敏；中樞敏感化；動作電位

    突觸功能及其結構的改變，構成了突觸的可塑性。突觸可塑性包括兩大方面，一是突觸功能的增強，二是突觸功能的減低。
    在大腦海馬區給予高頻條件刺激可誘發突觸傳遞效能增強，并可持續幾個小時，即長時程增強（long?term potentiation,LTP）。而在脊髓也發現了這種應用依賴性的突觸可塑性［１］ ，此種突觸可塑性形成了損傷后痛覺高敏感，即中樞敏感化。
    1  疼痛——外周和中樞敏感化
    在哺乳動物，疼痛是對有害刺激產生的早期警告保護性反應，由初級感覺神經元——傷害感受器介導，通過激活轉導分子如短暫受體電位離子通道TRPV1而在傷害感受器外周產生內向電流，如果這個電流超過閾電位水平就可在傷害感受器的軸突產生動作電位，隨后逐步傳遞到脊髓，經脊丘束傳到大腦皮層，產生疼痛感覺，這一疼痛的特點是閾值高、時間短。但臨床疼痛多伴有周圍組織的破壞、炎癥及神經損傷，表現為持續性的痛覺過敏，包括自發性疼痛、痛覺過敏和異常性疼痛。兩種機制參與了損傷后痛覺過敏——外周敏感化和中樞敏感化。
    1.1  外周敏感化  組織損傷和炎癥過程中會釋放前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、緩激肽和神經生長因子等炎癥介質。這些化學物質作用于傷害感受器末梢的G蛋白耦聯受體或酪氨酸激酶受體，激活細胞內的信號轉導通路通過發生磷酸化作用而改變受體或離子通路的激活閾值或動力學特征，這就增強了傷害感受器的敏感性和興奮性——這一現象被稱為外周痛覺過敏［２］。外周痛覺過敏的典型例子是日曬傷后熱痛覺過敏，用溫水淋浴就有燒灼的感覺。
    1.2  中樞敏感化  中樞敏感化指的是在持續或短暫的傷害沖動傳入的條件下脊髓背角傷害感受神經元興奮性的提高，具有即刻發生、活動或應用依賴性等特點�；顒右蕾囆灾袠忻舾谢�通常由傷害感受器感覺傳入誘發，表現為脊髓背角神經元感受閾降低、反應增強及感受范圍增大。脊髓背角神經元接受到的刺激多數是低于閾值的，當用強傷害刺激誘發活動依賴性的中樞敏感化后，這種低于閾值的傳入沖動就可激活脊髓背角神經元［３］。如此，輕觸等無害刺激激活的低于閾值的感覺纖維就能進一步激活高閾值的傷害感受神經元，促成痛閾的降低，這就是中樞神經元興奮性提高的結果。這種活動依賴性中樞敏感化在給與適當的條件刺激后幾秒鐘內就可以發生，可持續數小時。
    2  中樞敏感化的早期機制
    2．1  上發條現象——可逆的突觸可塑性  上發條現象是一種同突觸活動依賴性可塑性，表現為成串的低頻刺激重復作用于C纖維或傷害感受器后脊髓背角神經元動作電位的輸出逐漸增強［４］。無髓鞘的C纖維末梢共表達谷氨酸和神經肽（如P物質和降鈣素基因相關肽）等神經遞質，激活C纖維能誘發持續數百毫秒的慢突觸電位，這些慢突觸電位整合后就產生上發條現象。突觸電位整合后引發去極化電流，將NMDA（N?methyl?D?aspartate）受體通道中的Mg2+自電壓依賴性Mg2+通道移開，NMDA受體開放，K+和Ca2+等離子內流，細胞興奮。谷氨酸敏感性的增強也促進了對每一個刺激的動作電位反應的增強［５］。重復給予人或動物有害的熱刺激或機械刺激，即使刺激強度不變，疼痛反應也會逐漸增強，這就是上發條現象的行為學表現［６］。
    2.2  經典的中樞敏感化——延長的突觸可塑性  作用于傷害感受器的同步或非同步刺激誘發脊髓背角神經元持續易化傳遞，這一作用增強了傷害傳入通路的反應并召集了周圍非刺激傳入。這種活動依賴性的中樞敏感化是由神經遞質谷氨酸和神經調質P物質、腦源性神經生長因子（brain?derived neurotrophic factor,BDNF）等激活了多細胞內信號傳導通路的結果。因此，中樞敏感化包括激活配體門控離子通道［NMDA、AMPA（α?amino?3?hydroxy?5?methy1?4?isoxazole propionic acid）、kainate等受體］，G?蛋白耦聯代謝型受體NK1（neurokinin?1），代謝型谷氨酸受體（mgluR）,酪氨酸激酶受體（trkB和Eph）。由兩大機制促成突觸效能的增強，一是翻譯后處理過程中離子通道和受體活性的改變，二是受體向細胞膜的運輸［７］。
    幾種蛋白激酶的激活導致離子型谷氨酸受體磷酸化，通過改變通道的開放時間、增強電流發放、移除Mg2+對通道的阻滯、促進受體向突觸膜的轉移等方式增強突觸效能。敲除編碼環磷酸腺苷、蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）的基因均能削弱痛覺高敏的發生［８］，在脊髓表面應用PKA和PKC拮抗劑也可阻斷有害刺激引起的LTP的誘導［９］。有害刺激和炎癥使脊髓背角神經元NMDA受體亞單位NR1、NR2A、NR2B磷酸化。NMDA受體在活動依賴性中樞敏感化中起重要作用，這已得到藥理學證實。最近的研究表明選擇性敲除NMDA受體NT1亞單位可以消除NMDA敏感性突觸電流以及行為學中的中樞敏感化［１０］。經典的中樞敏感化主要發生于脊髓背角第1層的脊丘束和脊旁束神經元，尤其是表達NK1受體的神經元［１１］。
    2.3  脊髓背角LTP  LTP在海馬和其他皮層研究較多，在脊髓也可誘發相似的現象，重復給予傷害感受器成串高頻刺激可誘發同突觸的興奮性突觸后電位易化，具有活動依賴性、長期持續性特點。與經典中樞敏感化相似的是脊髓LTP也發生于表達NK1受體的脊旁束神經元。此種LTP的誘導需要NMDA受體和NK1的協同激活及激活低閾值的T型鈣離子電流［１１］。
    3  遲發性轉錄依賴性中樞敏感化的機制
    像記憶的鞏固過程一樣，遲發的脊髓突觸可塑性也包括激活轉錄因子，改變轉錄過程。這一過程需要幾個小時甚至更長時間，可通過神經元的活動［12］或體液信號檢測。
    傷害感受器活動增強可釋放谷氨酸、P物質、NK1和BDNF等導致NMDA、mglu、NK1和trkB等受體激活，依次又激活PKA、PKC、ERK（extracellular  signal?regulated kinase）。ERK進入細胞核內導致CREB（cAMP?response?element?binding protein）的ser133位點磷酸化。有害刺激和炎癥也能增加編碼c?fos和cox?2基因的表達。這些基因的啟動子區域都含有CRE結合位點，ERK?CREB通路能調節含CRE基因的表達。ERK的激活被阻斷后可逆轉轉錄變化，阻斷炎癥后遲發性疼痛高敏。炎癥還使白細胞介素1β（IL?1β）進入腦脊液后激活小膠質細胞，而小膠質細胞對神經病理性疼痛的形成有重要作用［１３］。
    4  中樞敏感化與海馬LTP的相似之處
    4.1  早期海馬LTP與活動依賴性中樞敏感化的相似  海馬區是研究學習和記憶的主要神經區域，海馬LTP展現了與記憶鞏固過程相關的幾個基本特征，那就是LTP是傳入特異性的；LTP的誘導需要一定數量的突觸被激活；LTP誘導中NMDA受體是必需的。而在活動依賴性中樞敏感化中NMDA受體也是必不可少的［14］。
    NMDA受體激活開放相關離子通道允許鈣離子內流，鈣內流達到一定程度后導致海馬CaMKⅡ（Ca2+/calmodulin?dependent protein kinase)的Thr286位點自發磷酸化［15］。CaMKⅡ隨后移動到突觸后致密體，與NR2B結合后變為持續激活狀態，不再作為磷酸酶的底物失活。脊髓背角磷酸化的CaMKⅡ也與NR2亞單位結合，表明海馬LTP與中樞敏感化有相似的機制。
    CaMKⅡ一旦與NMDA受體結合，就可磷酸化AMPA受體GluR1亞單位的Ser831位點，增強AMPA受體的單通道轉導，而且CaMKⅡ還可誘發含GluR1亞單位的AMPA受體轉移及與海馬突觸的結合［16］。盡管AMPA受體的轉移及插入突觸前膜與中樞敏感化還無直接聯系，但伴隨PKC的激活，含有GluR2和GluR3亞單位的AMPA受體可被重新募集到脊髓突觸去，導致突觸效能的增強。
    作為信息貯存的機制，LTP必須受到去增強作用或LTD（long?term depression)的平衡制約。在海馬，這一過程受蛋白磷酸酶的調節，誘發AMPA受體的內化。在脊髓也發現了對突觸力量的雙向調節作用。

   4.2  晚期海馬LTP與轉錄依賴性中樞敏感化的相似性  晚期海馬LTP需要轉錄和翻譯的過程，并伴隨突觸連接處的結構重建［17，18］，這就需要CREB調節的mRNA與蛋白合成。這一過程由NMDA受體、mglu受體、毒蕈堿受體、腎上腺素受體及多巴胺受體等啟動，并激活PKA、PKC和CaMK信號級聯反應，最終集中于ERK的激活［１９］，導致CREB磷酸化激活，并與CRE受體結合，引起早期基因的轉錄，編碼zif268,Arc和Homer等基因，而晚反應基因則編碼BDNF和CaMKⅡ。在脊髓背角，CREB激活跟隨一個相似的通路，但轉錄的早期基因編碼cox?2而晚期基因則編碼NK1、強啡肽前體和trkB。
    中樞敏感化與海馬LTP之間有如此多的相似之處，因此我們推測在疼痛的中樞敏感化形成過程中可能也伴有海馬學習與記憶功能的改變。
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