執業藥師考點：內臟系統藥物藥理

執業藥師考點：內臟系統藥物藥理

　　內臟是指在體腔內，借管道直接或間接與外界相通的器官的總稱。主要包括人體胸腔、腹腔和盆腔器官的分布：鼻、咽、喉、肝臟、膽囊、胃、腎、小腸、直腸、十二指腸、胰、輸尿管、卵巢、膀胱、子宮等。[1]

　　從這方面看，CHF比某些惡性腫瘤更為兇險。病情嚴重者 (紐約心臟病協會NYHAⅣ，即WHO分級標準Ⅳ)，1年內病死率高達50%以上，病死者一半是心律失常所致猝死，另一半死于進行性泵功能衰竭。治療CHF的費用也很客觀，美國CHF患者每年耗費達380億美圓。

　　CHF病理生理改變：

　　1)血液動力學異常：主要表現為動脈系統血液灌流不足，靜脈系統淤血;多項血流動力學參數都有改變，如：心輸出量(CO)、射血分數(ejection refaction,EF)心臟指數(CI)、左室內壓最大上升速度 (dp/at )降低、左室舒張末壓 (LVEDP)、右室舒張末壓 (RVEDP)和右房壓 (RAP)升高;

　　2)神經內分泌激活：交感神經系統、RAS、血管加壓素 (VP)↑，導致小血管痙攣，外周阻力增加，心率增加，血液和局部組織中ATⅡ水平升高也引起小動脈痙攣，醛固酮升高，

　　不僅加重血液動力學紊亂，還直接損害心臟，加劇CHF惡化，形成惡性循環;

　　3)心肌受損，心室重構：心肌受損，心肌負荷過重，使室壁應力增加，導致心室擴大，

　　心肌肥厚，以代償維持心室功能，但肥大的心肌細胞處于缺血和能量饑餓狀態，致使心肌死亡和纖維化。剩下的寸活心肌，負荷進一步加重并伴進行性纖維化，如此惡性循環，至不可逆心肌損害的終末階段。

　　根據患者臨床表現，可分為：

　　1)左心功能不全：主要表現為肺循環淤血和心排除量降低綜合征。

　　2)右心功能不全：主要表現為體循環過度充盈，靜脈壓離增高，各臟器淤血、水腫，

　　產生體循環淤血綜合征。右心功能不全多繼發于左心功能不全。

　　3)全心功能不全：又稱雙側心功能不全，臨床上最常見�！秾嵱脙瓤浦委煂W》P978

　　治療方法：

　　心功能不全的治療目的：糾正血流動力學異常，緩解癥狀;提高運動耐量，改善生活質量;防止心肌損害進一步加重，阻止、延緩或逆轉心肌或血管重構;延長患者壽命，降低病死率。

　　心功能不全治療原則：去除心功能不全發生發展的始動機制，預防和治療原發病;穩定心功能不全的適應或代償機制，避免發展到失代償階段;緩解心功能異常。

　　1)一般治療：消除病因和誘發因素，如：控制高血壓，改善心肌缺血，心律失常，治療甲亢等;休息;控制鈉鹽食入。

　　2)手術和介入療法：矯正先天性心臟畸形、心臟瓣膜病變修補、冠脈搭橋、支架等。

　　3)心理治療：

　　4)藥物治療：藥物治療CHF歷史悠久。

　　公元前16世紀，在埃及草紙文中就記載海蔥利尿作用;

　　公元前4世紀希臘人發現海蔥 (地中海洋蔥)的提取物能促進利尿;此后近2000年歐洲人用洋地黃葉內服利尿;

　　公元1785年英國醫師 W.Withering 首次報道了洋地黃有利尿作用并間接提及洋地黃對心臟的作用，但并未將消除水腫與心臟作用聯系起來;

　　19世紀洋地黃曾被用于治療多種疾病，如發熱、炎癥等，19世紀最重要的工作是從洋地黃中提取了混合苷及純苷;20世紀20年代發展為治療CHF的主要藥物;

　　我國東漢末年著名醫學家張仲景所著 《金匱要略方論》中記載的用華東葶藶子加大棗的“瀉肺湯”治療 “肺壅喘急不得臥”、“面目浮腫”這些癥狀都符合CHF病情。是祖國醫學最先認識并使用含強心苷的植物治療CHF的記載。20世紀50年代前是單獨用洋地黃類強心苷治療CHF時代。

　　治療CHF的藥物研究進展及分類：

　　20世紀50年代前：當時認為CHF的主要原因是心肌收縮力下降，所以單獨使用增加心肌收縮力的藥物 (強心苷類 地高辛等)，即心-心治療模式;

　　20世紀50年代后：認識到CHF 與水腫、體液調整障礙有關，提出了心-腎治療模式，即采用利尿藥 (利尿藥 噻嗪類)加強心藥不僅可以消除CHF 時的水腫，還發現由于減少了血容量，可以減輕心臟負荷，改善心功能，是治療CHF的重大進展;

　　20世紀70年代：了解到許多血液動力學參數與CHF的關系，提出了心-循環、心-血流動力學治療模式，推動臨床使用血管擴張藥 (硝普鈉等)、正肌血管擴張藥 (氨力農、米力農等)、β-受體激動藥 (多巴酚丁胺等)治療CHF;

　　20世紀80年代：ACEI 有阻止心臟重構，降低死亡率作用，同時認識到心臟重構是 CHF最重要的危險因素，它的發生與交感神經、腎素血管緊張素醛固酮系統等神經體液因素有關，提出了心-神經體液治療模式。采用了血管緊張素轉化酶 (ACEI)卡托普利等以及AngⅡ受體(AT )阻斷藥 (氯沙坦等)、磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥 (安力農等);

　　20世紀90年代：對心-神經體液治療模式有了進一步認識，將原來視為禁用的 β-受體

　　阻斷藥 (卡維地洛等)用于治療CHF，取得了降低病死率的效果;同時，鈣增敏劑 (近10年)匹莫苯等、鈣通道阻滯藥 (近10年) 氨氯地平等.未來：基因工程與分子生物學的進展已滲入到心血管醫學研究中，CHF發病時也見基因表達異常，因此預測基因治療必將是新世紀治療CHF的新方向之一。

　　(一)強心苷類

　　強心苷是一類具有正性肌力作用的苷類化合物，分為兩級。植物中的是天然的一級苷，

　　如毛花苷丙 (西地蘭)，我國含強心苷的植物資源豐富，8個科30余種植物分布在全國各地，

　　如夾竹桃科的夾竹桃、羅布麻等。提取過程中經水解得到的是二級苷，如地高辛、洋地黃苷、

　　鈴蘭毒苷等。

　　[構效關系]

　　強心苷由糖和苷元結合而成。苷元是由一個甾核和一個不飽和內酯環結合而成，是藥物發揮正性肌力作用的基本結構。糖的種類除葡萄糖外，都是稀有糖，如洋地黃毒糖，糖是正性肌力的輔助成分，能增加苷元的水溶性，延長苷元的作用時間。糖的數量也影響苷元作用，一般三糖苷作用最強。各種強心苷的作用性質基本相同，只是化學結構上某些取代基團不同，故作用有強弱、快慢、久暫之分。作用強度與作用持續時間重要取決于經過醚橋與甾核 C3連接的1-4個分子的糖，如果改變糖的連接位置，則強心苷作用強度減弱，持續時間縮短。強心苷與腎上腺皮質激素都有甾核，但它們的甾核結構各異。強心苷甾核上有三個重要取代基，即強心苷發揮正性肌力作用所必須的結構：①C3位上的 β 羥基;②C14的 β構型的羥基且羥基的多少與藥物的極性有關，③C17必須是不飽和的內酯環，如為飽和內酯環或開環結構則失去正性肌力作用。

　　[藥理作用與機制]

　　1.對心臟的作用

　�、偌訌娦募∈湛s力 (正性肌力作用positive inotropic action)

　　強心苷對心臟有高度選擇性，對正常人心輸出量影響不大，因為藥物增強心肌收縮力的作用與收縮血管，增強外周阻力的作用相抵消。對CHF患者，能明顯加強衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，從而解除心功能不全癥狀。(通過間接反射性作用，抑制了處于興奮狀態的交感神經活動，外周阻力不上升，所以心排出量增加)。

　　心肌收縮過程由三方面因素決定：

　�、偈湛s蛋白及調節蛋白;

　　②物質代謝與能量供應;

　�、叟d奮-收縮偶聯的關鍵物質Ca2+。

　　加快心肌纖維縮短速度，使心室收縮期縮短，ECG表現為Q-T間期縮短，舒張期相對延長，從而增加心肌供血和回心血量;心肌收縮力加強，心輸出血量增加，心室內殘余血量減少，心室容積縮小，室壁張力降低，使患者心肌耗氧量降低。

　　②減慢心率 (負性頻率作用negative chronotropic action)

　　心功能不全時心率加快是因為心輸出量減少，交感神經活性增高，頸動脈竇、主動脈弓壓力感受器敏感性下降所致的一種代償反應。強心苷減慢心率是繼發于藥物的正性肌力作用，即心肌收縮力加強所產生的強有力的脈搏波動，作用于竇弓壓力感受器，反射性地興奮迷走神經，從而抑制竇房結使心率減慢。此外藥物還可以直接興奮迷走神經與結狀神經節，增加竇房結對Ach的反應性。ECG表現為P-P間期延長。

　　心率減慢對緩解心功能不全時的癥狀是有利的，因為心率減慢可減少心肌耗氧量，有利于心臟休息;同時由可因舒張期延長增加靜脈回心血量，心排出量得以提高;另外冠脈血流量增加有利于心肌營養供應 (舒張期的冠脈血流量占總冠脈血量的85%)。

　�、蹖π募『难趿康挠绊�

　　決定心肌耗氧量的主要因素包括心肌收縮力、心率、每分鐘射血時間、心室壁張力 (心室容積)，其中心室壁張力最重要。心功能不全時 ，往往因為心臟擴大，心室壁張力增加使心臟耗氧量增加，加之心率加快進一步加重了心肌耗氧量。強心苷可因使CHF的心肌收縮力加強而增加心肌耗氧量，但心肌收縮力加強使射血時間縮短，心室內殘余血量減少，心室容積縮小，心室壁張力下降，以及對心臟的負性頻率的綜合作用，心肌總耗氧量非但不增加反而有所下降。這也是強心苷類藥物的正性肌力作用區別于兒茶酚胺類藥物的顯著特點。這一特點對于心臟已經擴大并伴有心絞痛的CHF患者是有益的，但對于對正常人或心室容積未擴大的冠心病、心絞痛患者，可增加耗氧量，并無益處。

　　④對心肌電生理特性的影響

　　強心苷對心肌電生理的影響是復雜的，它有直接對心肌細胞的作用，也有通過迷走神經的間接作用，還有心臟的不同部位、藥物的不同劑量、病情的不同，反映不盡相同，作用也有差異。

　　強心苷在治療劑量下可通過增加迷走神經興奮性這一間接作用，加速 K+外流，增加最大舒張電位與閾電位的距離，從而降低竇房結的自律性使竇性頻率減慢，也使心房有效不應期縮短。

　　迷走神經興奮還可減慢Ca2+ 內流，房室結除極減慢，因而房室傳導減慢。這是強心苷治療防撲、房顫的重要依據。

　　另外強心苷還可以通過抑制 Na -K -ATP 酶的直接作用，減少細胞內 K ，減小最大舒張張電位 (MDP 絕對值減小)與閾電位的距離，提高浦氏纖維的自律性和縮短ERP。這是地高辛中毒時出現室顫或室性心動過速的機制。

　�、輰�ECG的影響

　　治療劑量的強心苷最早引起ECG T波的變化，出現幅度減小、低平甚至倒置。S-T段下降并呈魚鉤狀，與動作電位2相縮短有關;P-R間期延長反映傳導速度減慢;Q-T間期縮短，說明浦氏纖維和心室肌APD 時程縮短;P-P間期延長，反映心率減慢。ECG 檢查不僅是臨床判斷是否應用強心苷的依據，也是檢查藥物是否中毒的依據。

　　2.對神經內分泌的影響

　�、賹ι窠浵到y的作用

　　心功能不全時交感神經興奮性明顯提高，血漿中NA 含量顯著增加，可直接產生對心臟的毒性作用，是促進病情發展的危險因素，NA 的水平變化是判斷 CHF 預后的重要指標。強心苷一方面可以通過正性肌力作用，直接興奮迷走神經間接抑制交感神經，另一方面對交感神經也有直接抑制作用。長期應用地高辛，可以降低循環中的NA 濃度，抑制交感活性，改善CHF預后。但要注意用藥劑量，減少藥物的毒副作用。

　　②對神經內分泌的影響

　　現已知CHF的發生與發展與神經內分泌失調有重要關系。地高辛通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統 (RAAS)，降低血漿腎素活動，減少 ATⅡ及醛固酮的分泌，產生對心臟的保護作用。強心苷能促進心鈉素 (atrial natriuretic factor, ANF)的分泌，恢復 ANF受體的敏感性，對抗RAS產生利尿作用。ANF是心房釋放到血液的激素，有利尿、排鈉和降壓作用，現在中樞和外周神經系統也發現有ANF樣物質。腦內注射ANF產生利尿，抑制垂體后葉加壓素 (vasopressin, Vp)分泌，對抗ATⅡ的飲水行為。外周神經中含的ANF，能抑制交感神經節后纖維釋放NA，減少腎上腺髓質合成兒茶酚胺。ANF受體分B、C兩種類型。

　　3.對血管的作用

　　強心苷可收縮血管平滑肌，增強外周阻力，減少局部血流。對于 CHF 患者，強心苷直接或間接抑制交感神經活性超過藥物縮血管效應，使外周阻力下降，增加局部血流。

　　4.對腎臟的作用

　　+ + +

　　強心苷可抑制腎小管細胞Na -K -ATP酶，減少腎小管對Na 的重吸收，產生直接利尿作用。并通過加強心肌收縮力，增加心排出量進而增加腎血流量，間接產生利尿作用。

　　[體內過程]

　　詳見教材

　　[臨床應用]

　　強心苷治療 CHF 歷史悠久，多年的應用發現藥物臨床應用的優點是：作用維持較持久，無耐受現象，有神經內分泌樣作用，給藥方便，至今仍是治療CHF的基本用藥，對于中度、重度CHF的治療是不可缺少的;但由于藥物造成鈣超載，缺乏正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙，長期使用療效差，且不能延長患者生存時間，所以使用受限。

　　1.治療CHF

　　凡是心臟收縮功能發生障礙，都可使用強心苷，但對不同病因的CHF治療效果有差異：

　�、侔橛蟹款澔蛐氖衣士斓腃HF療效最好;

　　②對高血壓性心臟病以及慢性冠心病，尤其是心臟已擴大引起心功能不全或瓣膜病、先天性心臟病所致低排血量的CHF療效良好;

　�、圬氀�、甲亢、Vit B1缺乏癥所致CHF，因能量產生障礙，療效較差;

　�、芊卧�性心臟病、心肌炎、或風濕活動期的 CHF 療效差。因為缺氧的心肌，除能量代謝障礙外，還可因兒茶酚胺釋放增加，提高浦氏纖維的興奮性;

　�、菪募⊥鈾C械因素所致CHF，療效差，甚至無效或有害，如縮窄性心包炎、重度二尖瓣狹窄。

　　2.治療某些心律失常

　�、俜款� (>350次/分鐘)：主要危害在于心房過多沖動下傳到心室，引起心室頻率過快，心室充盈不足，不能有效地泵出血液，導致循環障礙。強心苷并不停止或取消房顫，而是抑制房室傳導，使較多的沖動不能通過房室結下達到心室，隱匿在房室結中，緩解心功能不全的癥狀。

　�、诜繐� (250次/分鐘)：與房顫比，源于心房的沖動較房顫少，但沖動較強，容易傳入心室，引起心率過快而且不易控制。強心苷可縮短心房肌的有效不應期，使房撲轉為房顫，然后再通過負性傳導作用，減慢心室率。部分患者可以恢復竇性心率。

　　③陣發性室上性心動過速：強心苷可興奮迷走神經活性，降低心房肌的自律性，終止陣發性室上性心動過速的發作。注意二點：①不能用于室性心動過速，②強心苷中毒時也會出現陣發性室上性心動過速，應先予以鑒別。

　　[不良反應]

　　強心苷治療 CHF 安全范圍小。對藥物的敏感性個體差異大，中毒癥狀與CHF 癥狀不易鑒別，因此毒性反應發生率高，約有20%用藥者會發生不同程度的毒性反應。

　　強心苷的毒性反應與藥物抑制Na+ + + +-K-ATP 酶的程度有關，當 Na-K-ATP 酶的活性抑制>30%，即可出現毒性反應;當達到或超過60-80%，則產生明顯的毒性反應。主要是心肌細胞內鈣超載和心肌細胞低鉀造成。

　　1.胃腸道反應：最常見早期中毒反應，是由于藥物興奮了延髓催吐化學感受區引起。劇烈嘔吐應減量或停藥;

　　2.中樞神經系統反應：除一般的中樞神經系統反應外，如出現視覺異常：黃視、綠視、視物模糊等即為中毒先兆，需停藥;

　　3.心臟反應：是強心苷最危險的毒性反應，主要表現為各種類型的心律失常，均需停藥。

　�、倏焖傩托穆墒С�

　�、诜渴覀鲗ё铚�

　　③竇性心動過緩

　　[禁忌癥]

　�、兕A激綜合征合并室上性心動過速;

　�、谑倚孕膭舆^速;

　　③肥厚性梗阻型心肌病;

　�、芊渴覀鲗ё铚�;

　�、輪渭兌�尖瓣狹窄、竇性心律時發生的肺淤血癥狀;

　�、薏�態竇房結綜合征;

　�、邉用}瘤;

　�、鄧乐氐男募∷ソ咝訡HF。

　　強心苷中毒的處理

　　①停藥：出現中毒先兆，及時停藥，監測強心苷血藥濃度有助于及早發現。一般地高辛血藥濃度3ng/ml,洋地黃在45ng/ml即可診斷為中毒。

　�、谘a鉀：洋地黃中毒常伴有低鉀，但血清鉀正常并不代表細胞內不缺鉀，所以藥物中毒時，低鉀與血清鉀正常者都應補鉀但不可過量 (發生傳導阻滯不能補鉀，因鉀離子能抑制傳導)。

　　③補鎂：鎂是ATP酶的激動劑，缺鎂時鉀不能進入細胞內，故頑固性低鉀經補鉀治療仍無效時，常表明患者缺鎂，補鎂后中毒癥狀很快消失。補鎂還有助于糾正心力衰竭，增進食欲。因此有人認為洋地黃中毒時，不論血鉀水平如何，也不論心律失常性質如何，只要不是高血鎂癥，均可補鎂。但腎功能不全、神志不請和呼吸中樞抑制的患者補鎂應慎重，以防加重昏迷及誘發呼吸停止。

　　消膽胺 (降脂樹脂1)：在腸道內洛合洋地黃，打斷藥物的肝腸循環，減少洋地黃吸收和血液濃度。

　　苯妥英鈉：與強心苷競爭Na+ + + +

　　-K -ATP酶，恢復Na -K -ATP酶活性。是治療洋地黃中毒引

　　起的各種早搏和快速性心律失常最安全、最有效的藥物，尤其對治療室速療效好。

　　利多卡因：適用于室性心律失常

　　特異性地高辛抗體Fab片段：用于治療嚴重的地高辛中毒，它可使心肌的地高辛迅速轉移到抗體上，形成沒有活性的地高辛-抗體片段復合物，解毒作用迅速可靠，但可導致心力衰竭惡化。

　　電復律：洋地黃中毒引起的快速心律失常一般不采用電復律，因為常引起致命性室顫，只有在各種治療措施均無效時，作為最后的手段。

　　阿托品：M-R阻斷藥治療藥物中毒時的緩慢型心律失常和房室傳導阻滯，一般不選用異丙腎上腺素，以防引起或加重室性異位搏動。

　　起搏器：洋地黃中毒引起嚴重竇性心動過緩 (心室率〈40次/分〉，伴有明顯的腦缺血癥狀或發生暈厥等癥狀、藥物治療無效時，可考慮安裝人工起搏器。

　　[藥物相互作用]《實用內科藥物治療學》P185-188

　�、倥c抗心律失常藥合用

　　②與排鉀利尿藥合用

　�、叟c促進胃腸運動藥合用

　�、芘c抑制胃腸運動藥合用

　�、菖c抗心肌缺血藥合用

　�、夼c抗高血壓藥合用

　　⑦與血管活性藥物合用

　�、嗯c洋地黃類強心苷類藥物自身的相互作用

　�、崤c其它藥物合用

　　[給藥方法]

　　體存量：患者體內洋地黃的蓄積量化量、飽和量、全效量：達到最大或最好療效時洋地黃體存量有效治療量、負荷量：發揮較好療效時最小的洋地黃量，相當于洋地黃飽和量的1/2-1/3。

　　1.速給法 適用于病情緊急，2周內沒有用過強心苷類藥物的患者，在24h內達到負荷量;

　　2.緩給法 適用于輕、中度和慢性患者，在2-3d達到負荷量，

　　3.每日維持療法 每日服用維持量洋地黃，經過5-7個半衰期，即可達到藥物的有效治療濃度

　　4.補充維持量 根據病因、病情和治療反應決定每日維持量及療程

　　洋地黃毒苷 地高辛 毛花苷 G 毒毛花苷K

　　負荷量mg 0.7 1.5 0.8 0.25-0.5

　　維持量mg 0.05-0.1 0.125-0.5

　　(二)利尿藥

　　利尿藥治療CHF的目的是通過減少水鈉潴留，減少心臟前負荷，消除或緩解靜脈充血和外周水腫。降低靜脈壓有兩個有利作用：減少水腫及其癥狀;減小心臟體積，提高泵血效率。故利尿藥與強心苷均為治療CHF一線藥。+ + 2+ 2+CHF時，血管壁內Na 含量增加，可通過Na -Ca 交換，增加血管平滑肌內Ca 的水平，+ 2+促進血管收縮，并增加血管壁對升壓物質的反應性。利尿藥促進Na 排出，減少血管內 Ca的含量，使血管壁張力下降，外周阻力下降，因此可以降低心臟的后負荷，改善心功能，減輕CHF的癥狀。

　　對CHF有水腫或有明顯充血、淤血患者效果好，無上述癥狀者，應用利尿藥并無意義，反而會因激活神經內分泌功能，興奮RAAS，增加血漿NA水平，產生不利影響。

　�、佥p度CHF，中效能利尿藥：噻嗪類;

　�、趪乐谻HF，高效能利尿藥：呋塞米;

　　③CHF伴高醛固酮血癥，低效能利尿藥 (保鉀利尿藥)：螺內酯。

　　久用利尿藥的不良反應包括：低血鉀、低鎂、低鈉，還可以導致糖代謝紊亂，高血脂癥，激活RAAS系統，后者是CHF發病中的惡化因素。

　　注：醛固酮是導致左室肥厚和CHF的重要病理生理機制之一。心肌細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞中存在大量醛固酮受體，①參與心肌重構過程，引起心肌纖維化;②引起水鈉潴留;③減少血鎂、血鉀，誘發心律失常和猝死;④減少心肌細胞攝取兒茶酚胺，加強NA致心律失常作用等。醛固酮與受體結合后的這些作用都能促進心臟功能障礙和CHF惡化。螺內酯通過阻斷醛固酮受體，拮抗醛固酮的上述作用，所以些教科書將螺內酯單獨歸為醛固酮拮抗藥，在多項臨床實驗研究中發現，螺內酯可以使CHF患者死亡率下降30%。

　　(三)血管擴張藥

　　[藥理作用及應用]

　　血管擴張藥通過各自不同的作用機制，阻斷 CHF 時神經內分泌反應引起的惡性循環，擴張小靜脈或小動脈產生療效：

　　1.擴張小動脈，使外周血管阻力即心臟后負荷降低而增加心輸出量。適用于心輸出量明顯減少而外周阻力升高的患者。這類藥物包括：肼屈嗪 (抗高血壓藥)和鈣通道阻滯藥：氨氯地平等。

　　2.擴張小靜脈，使回心血量減少，降低左室舒張末壓而減輕心臟前負荷。適用于肺靜脈壓明顯升高，肺部淤血癥狀明顯的患者。這類藥物包括：硝酸酯類藥物 (抗心絞痛藥。)

　　3.均衡性擴張血管，可以改善上訴兩種癥狀。適用于心輸出量低而肺靜脈壓高，有肺部淤的患者。這類藥物包括：哌唑嗪 (α

　　1受體阻斷藥)和硝普鈉 (抗高血壓藥)。

　　4.改善左室舒張期順應性。CHF時，左室舒張末壓的增高大于左室舒張末容積的增高，表明左室舒張末期順應性降低。血管擴張藥可以降低左室舒張末壓，使心肌的收縮與舒張更趨于一致。血管擴張藥不僅能改善 CHF 的癥狀，還能降低病死率，提高患者生活質量，但藥物尚不能替代強心苷的正性肌力作用。故藥物的選擇應用應根據病因、病情而定。

　　現在認為，血管緊張素 Ⅰ轉化酶抑制藥(ACEI)以及AT1受體阻斷藥，不應歸類為血管擴張藥。

　　[注意事項]

　　(四)血管緊張素Ⅰ轉化酶(ACE)抑制藥及相關受體阻斷藥

　　1.血管緊張素轉化酶 (ACE)抑制藥

　　[作用機制]

　　1)抑制ACE，明顯減少血液循環和局部組織中的AngⅡ量，減輕AngⅡ在CHF時的不利作用;

　　2)增加緩激肽含量 (現已證明ACE 與激肽酶Ⅱ是同一種物質)，通過刺激 NO、cGMP、血管活性前列腺素PGI2的產生，發揮擴張血管、拮抗AngⅡ、抑制血管和心肌生長的作用;

　　3)抑制心肌重構，AngⅡ作用于AT 受體后，引起細胞增殖和心肌重構。ACEI減少AngⅡ生成，阻止AngⅡ、NA、醛固酮的促生長作用，并增強緩激肽抑制心肌重構的作用。

　　2. AngⅡ受體 (AT)阻斷藥

　　血管緊張素受體AT 有四種亞型，在人類心肌中AngⅡ受體有兩種亞型：AT和 AT ，AT主要分布在心血管、腎、肺、神經系統，AT主要分布在腎上腺髓質、腦組織。AngⅡ的心血管作用主要由AT 介導，AT 的生理作用尚未完全清楚。

　　氯沙坦 (losartan)、依白沙坦 (irbesartan)是AT的非肽類阻斷藥，

　　[藥理作用]

　　1)拮抗AngⅡ對心血管系統的生物學作用，逆轉心肌肥厚、左室重構及心肌纖維化。

　　2)藥物對腎臟有一定的保護作用，可拮抗 AngⅡ所致腎小球、近端腎小管肥大;腎小球增殖及腎小球硬化、入球出球小動脈痙攣，改善腎血液動力學。臨床除用于治療高血壓，還適用于治療由腎素活性提高，AngⅡ增多所致CHF。

　　(五)β受體阻斷藥

　　20世紀70年代前，認為 β受體阻斷藥的負性肌力、負性頻率作用，禁用于治療CHF。直到20世紀70年代中期，大規模的臨床實驗證明長期應用 β 受體阻斷藥能給大多數CHF患者帶來益處，降低死亡率，開創了拮抗交感神經系統活性治療CHF的新途徑。目前是臨床上一類治療CHF的常規用藥。

　　常用藥物為非選擇性 β 受體阻斷藥，如卡維地洛 (carvedilol)，可以阻斷 β、β和α 受體。該藥是FDA批準用于延長心衰進展、降低發病與死亡率綜合的唯一 β受體阻斷藥�？ňS地洛小劑 (6.25mg)表現出對β受體選擇性，大劑量 (25mg`)兼能阻斷β β、1 1 2α受體，表現出較全面的抗腎上腺素能作用。

　　[藥理作用與機制]

　　1.抗交感神經作用：拮抗CHF時過高的交感神經活性、減慢心率、抗心律失常;抑制外周血管收縮;抑制RAAS 系統激活;抑制CHF 時高濃度的 NA 對心肌的直接毒性作用，抑制由于NA過多導致的鈣超載、細胞能量消耗、線粒體損傷，從而避免心肌壞死;

　　2.上調 β受體作用;CHF時β受體下調，導致 β受體對正性肌力藥物反應性減弱;

　　3.由于藥物是非選擇性阻 β受體阻斷藥，還可以阻斷突觸前膜 β受體，抑制NA釋放;

　　4.阻斷 α受體 (CHF時α受體上調)，擴張血管，抑制心肌重構;

　　5.抗氧化、抗炎作用。

　　[臨床應用]

　　適用于各種原因導致的 CHF，但療效最好的是擴張性心肌病或缺血性心肌病導致的 CHF患者。

　　[不良反應]

　　1.血壓降低;

　　2.心動過緩和心臟傳導阻滯。

　　[注意事項]

　　有以下情況者應忌用或慎用 β受體阻斷藥：

　　1.急性CHF;因為在急性CHF時，交感神經興奮是維持心輸出量和組織灌注的主要代償機制。

　　2.伴有哮喘、低血壓、心動過緩 (心率<60次/min=、Ⅱ度以上房室傳導阻滯患者;

　　3.紐約心臟病協會 (NYHA)心功能分級為Ⅲ級的不穩定CHF和Ⅳ級患者;

　　4.長期用藥后不能突然停藥，以免出現停藥反應。

　　(六)其他抗CHF藥

　　1.磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥 (phosphodiesterase-Ⅲ inhibitor, PDE-Ⅲ 抑制劑)磷酸二酯酶 (PDE)有7種亞型，廣泛分布在心肌、平滑肌、血小板及肺組織中。心肌細胞和血管平滑肌細胞內主要是PDEⅢ，是降解細胞內cAMP主要的亞型。

　　[作用機制]

　�、僖种屏姿岫�酯酶Ⅲ的活性，增加心肌細胞中 cAMP 含量，激活局部分布的蛋白激酶A(PKA)，使受磷蛋白磷酸化，解除了受磷蛋白對肌漿網的的抑制作用。這樣肌漿網即可以從細胞漿中攝取Ca2+ 2+，引起心臟舒張，又可釋放Ca 引起心臟收縮。

　�、谝种屏姿岫�酯酶Ⅲ的活性，增加血管平滑肌細胞中cAMP 含量，引起血管舒張，特別對靜脈容量與肺血管床擴張較明顯。(血管平滑肌中 cAMP、cGMP升高均舒張血管)。

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