計算機仿真和建模臨床醫學論文論文

計算機仿真和建模臨床醫學論文論文

　　1引言

　　研究團隊、制藥產業及醫療服務業已經認可生命科學仿真系統的作用。在化學工程師和計算機輔助過程工程專家的幫助下，生物工程師可以運用這些手段解決諸多生理學和醫學問題。

　　2仿真技術的研究進展

　　系統生物學要使用定量分析來研究生命系統。起因于處理大量數據的需要。學者通過計算機仿真技術，利用定量分析來處理臨床問題，產生了名叫系統醫藥學的新學科。化學工程師長期參與生物學和生物醫學的定量分析。Peppas和Langer認為在20世紀60年代早期化學工程師就參與生物醫藥工程。Bailey和同事研究出一種控制新陳代謝的手段，這種手段不僅可用于生物制造技術，也可用于其他生物問題。2005年，Solis和Stephanopoulos指出了納米級的系統工程需要解決的問題。2006年，Doyle和Stelling回顧了用計算機仿真技術去分析代謝網絡的一些重要的成果。2009年，Eissing、Chaves和Allgower利用仿真模型來分析細胞死亡。近年來，有許多論文概述了計算機工程師和化學工程師在醫療系統中的作用。對化學工程師，尤其是工藝系統工程師來說，免疫系統是一個采用仿真技術的復雜系統，化學工程師能夠研究免疫系統和病毒之間的相互作用。2004-2005年，Deem開發了一種運用計算機仿真技術研究了病毒和疫苗造成的免疫反應的定量模型。Chakraborty在2003年用仿真技術研究了免疫系統的細胞間的通信，以及免疫反應。2006年，Joly和Pinto認為HIV-1發病機理的數學模型優化了藥物治療的方法。這種方法會導致藥物設計和配方設計的改進。Yin在2007年提議把病毒當作一種產品，研究病毒生長和傳播時需要考慮時空的影響。可以預見，將來人們會用生理學模型和計算機技術設計出最佳藥物配方。為了有效地進行仿真，需要根據生物具體的特性建立多種生理學計算模型。幾年前，學者啟動生理組計劃（PhysiomeProject），旨在尋找人和其他真核生物的計算模型。迄今為止，該計劃主要關注使用CellML標準的細胞電生理學的數學模型。CellML標準是一種使用細胞進程模型的生物物理學模型標準。另外SBML標準是一種能夠辨識生物進程的計算機可讀標準。最近，一個名為虛擬生理人的項目進一步促進了歐洲學者研究生物醫學的建模和仿真。學者開發了一些數據庫去存儲生物模型。細胞模型系統和生物模型數據庫是其中兩個重要的數據庫，兩個數據庫都建議使用CellML標準和SBML標準。學者可使用這兩個數據庫來探索復雜的生命系統。生物模型在藥物的使用方面有重要作用，這不僅是一個通用手段，而且對癌癥治療和眼病治療也有特殊的貢獻。2002年，Cstete和Doyle提出一種生物反饋系統的逆向工程分析原理。2003年，Tyson、Chen和Novak回顧一些生物控制模塊的設計原則。

　　3簡單系統的建模

　　2001年，Hangos和Cameron強調明確建立模型的目的，模型是在對現象總結的基礎上，用計算機能夠接受的方式反映規律，建模是下一步仿真計算的基礎。對復雜系統來說建模十分必要。復雜系統不可能設計出含所有現象的實驗，因為部分量不可測量，并且幾個現象間很難找到相互關系。盡管學者已經在測量基因與代謝領域取得巨大進展，但仍有許多生物量無法測量，即便能夠測量出一些，測量的準確性也不夠高。下面的例子是倫敦大學研究得到的一種模型，該模型模擬了血流改變時動脈壁內皮細胞的反應。血流改變刺激細胞產生化學信號，而這些化學信號拉長了內皮細胞，在某些條件下，巨噬細胞在動脈壁上增加了，最后導致動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化斑塊的位置與血流改變的區域息息相關。并造成影響。學者研究出兩個模型來探索這種影響。模型一是細胞表面的血液模型，首先把細胞表面分解成許多不同的小三角形區域（0.4um），這個模型可以看成一個斯托克斯公式的邊界積分表達式，通過該模型可以研究在血流作用下細胞的受力情況。模型二研究了力對細胞骨架的影響，細胞骨架保持細胞形狀，可以使用開爾文體模型研究這個問題，它是由1個緩沖器和2個平行的彈簧構成的黏性彈性系統，開爾文體代表一種將機械力轉化成生化信號的細胞成分，這種生化信號會導致Src激酶的活化，Src激酶會調節Rho激酶和GTP酶（Rac和Rho），而Rho激酶和GTP酶可以控制細胞結構和形態。簡單的展示了該過程。此模型可以解釋很多現象，但仍然有一些問題解釋不了，例如當涉及體內細胞間的通信時，該模型不適用。研究人員建立復雜的仿真模型，這些模型涉及化學和機械領域，可以使用這些模型來進一步研究各種生理學和臨床醫學現象。

　　4復雜系統的建模

　　生命系統具有很強的魯棒性，生命系統和多反饋的魯棒性系統相似。建模時要識別模型中的薄弱區域，在該薄弱區域模型可能不夠準確，需要用模型進行預測，這要求修改模型。在復雜模型中，特別要注意內部參數不能測量的區域，當處理涉及復雜生理問題時，這些區域變得很重要。原料中包括必要成分A，A和其它成分一起加到反應器。在該反應器上，一些原料反應生成副產物B。在這個過程中，在一定范圍內控制成分A的數量很重要。在反應器上，A在催化劑C的催化下生成B，B在催化劑D的催化下生成A。A的數量決定CSTR產生C或者D的數量。如果A加入很多，將會產生C催化正反應。如果A加入的很少，將產生D催化逆反應。與此同時，膜反應器過濾掉廢物。這個簡單的工藝流程初步反映了血液中葡萄糖調節機制。葡萄糖由腸道進入血液，并供給其它所有的器官。葡萄糖維持在一定濃度很重要，因為維持在一定濃度可以確保人類各種機能的良好反應，這種調節過程稱為葡萄糖穩態。如果葡萄糖糖濃度高，胰腺產生胰島素，指示肝臟把葡萄糖轉化成糖原，如果血液中的葡萄糖濃度低，胰腺產生胰高血糖素，將糖原轉化回葡萄糖。肝細胞還將血液中廢品送入膽汁，并通過膽管過濾并排泄。這是一個涉及多個器官的復雜系統，探索該系統需要考慮許多器官間的聯系，葡萄糖穩態系統可以用7個模型表示。

　　1）.胰高血糖素受體模型

　　通過胰高血糖素模擬肝細胞表面受體的活化，受體活化產生三磷酸肌醇。該模型由5個微分方程構成，分別描述受體的各種狀態、G蛋白的活化和三磷酸肌醇的產生。

　　2）.鈣模型

　　模擬由三磷酸肌醇活化產生的鈣信號通路。該模型由2個微分方程構成，分別涉及細胞質和內質網中鈣濃度。鈣模型的前提是Hill方程。

　　3）.環磷酸腺苷模型

　　模擬受體的活化和環磷酸腺苷的產生。該模型由5個微分方程構成，分別關于環磷酸腺苷的濃度、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的濃度、受體的比例、不活動的比例以及核定位蛋白激酶A的比例。模型遵守Hill方程。

　　4）.胰島素模型

　　模擬肝臟對于胰島素的反應，該模型由1個描述糖原合成酶激酶（GSK）活化的微分方程構成。

　　5）.血液模型

　　模擬葡萄糖在血液、肝臟和胰腺之間的運輸，該模型由1個描述血液中葡萄糖濃度的微分方程構成。

　　6）.糖原分解模型

　　模擬控制糖原分解與合成的4個因素，葡萄糖及6磷酸葡萄糖的控制、鈣離子的控制、環磷酸腺苷的控制、胰島素的控制。該模型是一個模糊邏輯模型，該模型描述糖原合成酶（Sta，控制糖原合成速率）及糖原磷酸化酶（Pho，控制糖原分解速率）的活性水平。該模型由4個微分方程構成，分別關于糖原磷酸化酶（Pho）、糖原合成酶（Sta）、糖原和細胞內的葡萄糖。

　　7）.胰腺模型

　　模擬胰高血糖素或胰島素的釋放。該模型由2個微分方程構成，分別關于胰島素和胰高血糖素的血液濃度。每一個微分方程都要遵循Hill方程。上述7個模型共同構成葡萄糖的調控模型，需要軟件管理系統來協調它們。Saffrey等人在2007年描述一種模型管理系統。該管理系統用來存儲模型和數據。在該系統中，上述的7個模型互相聯系，共同模擬出葡萄糖穩態系統。Hetherington等人詳細描述這個葡萄糖穩態系統的模型。

　　5完善和應用模型

　　建立模型以后，需要進一步完善�？梢赃x擇各種不同的實驗者，將實驗者分成多個小組，分別觀察和記錄他們的數據，根據這些數據完善和調整模型，甚至改變模型，最終確定適合不同人的具體的模型。通過這些具體的模型可以預測未來的變化情況，為了達到某些目的也可以設計一些干預措施。在其他領域中，學者已經充分研究了基于模型工程的設計方法，利用這些設計方法可以達到一些想要的結果，雖然這些設計方法還不成熟，需要進一步完善，但值得借鑒。在生命科學中，要特別注意干預措施也可能會導致一些危害。這些干預措施包括環境干預、藥理學干預或基因干預。環境干預通過物理或化學因素，藥理學干預主要通過臨床干預。在上一部分描述的復合模型中，廣泛的使用了計算機輔助過程工程技術，和優化技術尋找最佳解決方案，如糖尿病患者的最佳胰島素劑量；使用隨機技術尋找高敏感度模型的解決方案；使用區間方法確定能夠接受的最壞情況。上述方法和模型已經被用來預防一些疾病。如糖尿病患者很可能患非酒精性脂肪肝（NAFLD），利用上述方法可以提出一些措施，有效地避免Ⅱ型糖尿病患者患非酒精性脂肪肝（NAFLD）。基于模型的方法（例如優化、隨機分析、間隔方法）將促進生物學和醫學的發展，并且隨著生物學和醫學的發展，這些方法將更完善。要在生物學和醫學領域中很好地使用這些方法和模型，必須要掌握生命科學的知識和計算機的知識，單個的研究者常常不具有這兩個領域的知識，因此合作很重要。那些希望從事相關研究工作的學者必須合作，例如通過短期或長期項目，建立一個促進合作的機制。

　　6結論

　　本文展示了生理學和臨床醫學中一些可以用計算機輔助技術解決的問題。這些問題涉及化工廠（或者身體內）的化學和物理變化，并且常常涉及到復雜多尺度系統。雖然生命科學發展很成熟，但是在不能測量的領域，我們仍需使用計算機仿真和建模技術去解決問題。只有通過使用系統模型，某些復雜問題才可能解決，最終才有可能設計出合適的干預措施。最大難題是如何建立出好的模型，只有使用足夠精確的模型才可以預測生理學系統的行為。在醫療領域的模型只有到很高的精確度時才可以用。模型的臨床推廣仍然有很長一段路要走。通過新的系統生物學和系統醫藥學手段，將會使用于臨床的這種方法加速運用。

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