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替硝唑胃內滯留漂浮型緩釋片的制備及體外釋放研究
【關鍵詞】 替硝唑
摘要：目的根據流體動力學平衡控釋系統(HBS)原理研制替硝唑胃內滯留漂浮型緩釋片。方法 以釋放度為指標，并結合漂浮性能，優選最佳配方。結果 最佳配方的替硝唑胃內滯留漂浮型緩釋片體外漂浮時間長達12 h，體外藥物釋放符合零級過程。結論 本文制備工藝簡單，所制得的胃內漂浮緩釋片釋藥速度平穩，漂浮時間長，達到了設計要求。
關鍵詞：替硝唑;胃內漂浮片;緩釋片;釋放度
Abstract： Objective Floating oral delivery tablets with controlled release of tinidazole were designed. Method The in vitro release rate of the tablets capable of floating on simulated gastric fluids was evaluated by rotating basket method. The preparation techniques of the tablets were optimized according to the release tests. Results The tablets at optimum formulation could float on artificial gastric fluid for 12 h,and the in vitro release profile of the tablets followed the zero-order kinetics. Conclusion This floating oral delivery system of tinidazole has potential benefits of therapy.
Key words： tinidazole; floating oral delivery system; sustainedrelease tablet;in vitro release
大多數口服藥物主要在小腸上部的無菌部位吸收[1]，藥物在無菌部位以溶液狀態存在的量越大，滯留時間越長，吸收的量也越大。胃內漂浮給藥系統是指口服后可維持自身密度小于胃內容物密度，而在胃中呈漂浮狀態的制劑，主要根據流體動力學平衡控釋系統(hydrodynamically balanced drug delivery system,HBS)原理設計制備。
替硝唑(tinidazole,TNZ)又名希普寧，甲硝磺酰咪;是繼甲硝唑之后開發的硝基咪唑類抗滴蟲及抗厭氧菌藥物，其抗菌、抗滴蟲作用比甲硝唑強2倍[2]。本文根據HBS原理，選用高黏度親水膠體材料，加入適量助漂劑和致孔劑，制備了替硝唑胃內滯留漂浮型緩釋片(以下簡稱替硝唑緩釋片)，以延長其在胃內的滯留時間，增強治療效果，降低應用時的“突釋效應”或長期應用而引起的消化系統和神經系統的不良反應[3]，并降低治療成本。
1 儀器與試藥
UV―2201紫外分光光度計(日本島津)，超聲波清洗器(上海超聲波儀器廠)，D―800智能藥物溶出儀(天津大學無限電廠)，BS110S型電子天平(sartorius)，DP/30型單沖壓片機(北京國藥龍立科技有限公司)。
替硝唑(麗珠醫藥集團股份有限公司)，十六烷醇(成都市科龍化工試劑廠)，羥丙甲纖維素(HPMC，福州化工廠)，丙烯酸樹脂Ⅱ號(連云港制碘廠Ⅱ)，聚乙二醇6000(PEG6000，成都市科龍化工試劑廠)，十二烷基硫酸鈉(天津南開化工廠)，普流羅尼(F―68，沈陽藥大集琦藥業有限公司)，甘露醇(青島膠南明月海藻工業有限責任公司)，硬脂酸鎂(上�；瘜W試劑廠)，胃蛋白酶(河南靈佑藥業有限公司)，所用化學試劑均為分析純(天津科密歐化學試劑開發中心出品)。
2 實驗方法與結果
2.1 替硝唑緩釋片的制備
稱取替硝唑與相應輔料，充分混勻，85%(φ)的乙醇制粒，40~45 ℃干燥，18目篩整粒，加入其余外加輔料，混勻，壓片，片質量0.5 g，每片含替硝唑0.25 g。
2.2 處方設計
胃內滯留漂浮型緩釋片制備關鍵是需要有適當的漂浮時間和釋放度，因此以漂浮時間和釋放度為指標對其制備處方進行考察設計。
2.2.1 漂浮時間考察
取不同處方的替硝唑緩釋片投入(37±0.5) ℃人工胃液中，觀察起漂時間、持續漂浮時間及片形維持情況，以起漂時間短，持續漂浮時間長及片形完整者為佳。
2.2.2 釋放度考察方法
2.2.2.1 測定波長的選擇
取各輔料適量，加入替硝唑，依“2.1”項下制備成替硝唑緩釋片。取此替硝唑緩釋片粉末適量(約含替硝唑20 mg)，置100 mL量瓶中，加人工胃液溶解，定容。在200~400 nm波長范圍內行紫外掃描。結果表明在277 nm處有最大吸收。
精密稱取替硝唑 20 mg，置100 mL量瓶中，同上法，測得277 nm波長處替硝唑有最大吸收。
替硝唑胃內滯留漂浮型緩釋片的制備及體外釋放研究取各輔料適量，依“2.1”項下制備成片劑。取此制劑粉末適量，置100 mL量瓶中，同上法測定。結果顯示，在277 nm波長處輔料不干擾替硝唑的測定。
2.2.2.2 標準曲線
精密稱取替硝唑 30 mg，置100 mL量瓶中，加人工胃液溶解，定容。精密量取此溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5. 0 mL，分別置25 mL量瓶中，加人工胃液稀釋，定容，搖勻。在277 nm波長處測定吸收度(A)，以A對質量濃度(ρ)進行線性回歸，得回歸方程： ρ=33.686A-0.0043,r=0.9999 (n=6)，表明在6.0~60.0 μg/mL范圍內替硝唑的吸收度與質量濃度線性關系良好。
2.2.2.3 回收率試驗
為保證釋放度試驗的準確性對測定方法進行了回收率試驗考察，精密稱取替硝唑適量，加入相應輔料，照“2.4.1”項下測定。計算回收率為100.13%，RSD為1.47%(n=5)。
2.2.2.3 釋放度試驗方法
按《中國藥典》2005版二部附錄XD釋放度測定法項下轉籃法[4]。實驗條件：以900 mL鹽酸溶液(9→1 000)為釋放介質;轉速為100 r/min;溫度為(37±0.1) ℃。
釋放度的測定：取不同處方的替硝唑緩釋片，按上述測得方法和條件進行試驗。分別在0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h取樣5 mL(同時補加同溫介質5 mL)，用微孔濾膜過濾。精密量取續濾液2 mL，分別置10 mL量瓶中，人工胃液稀釋并定容，在277 nm波長處測定吸收度。
藥物百分之百溶出量的測定：取本品10片，研細后精密稱取1片藥粉量(m)，置1 000 mL量瓶中，加人工胃液適量，超聲波振蕩10 min，放冷，定容，37 ℃水浴中放置24 h，冷卻至室溫，搖勻，用微孔濾膜過濾。取濾液在277 nm波長處測定吸收度，計算溶出藥物濃度(C)。則替硝唑緩釋片所含藥物百分之百溶出時的量為：W=片質量×C×1000 mL/m
替硝唑緩釋片藥物累積溶出百分率的計算：Q=Cn×4.5+1 40n-1 i=1Ci W×100%Q：第n次取樣時藥物累積溶出百分率Cn：第n次取樣時的濃度(μg/mL)
2.3 制劑配方考察
選擇12個處方按“2.1”項下替硝唑緩釋片制備方法制片，各處方替硝唑緩釋片體外漂浮試驗和釋放度測定結果見表1。參考片劑起漂時間、持續漂浮時間、片劑外觀等因素，得出較優配方為第12號，即：12.5%(ω)十六烷醇、32%(ω) HPMC、5%(ω) PEG6000、05% (ω)F-68。 表1 替硝唑緩釋片體外漂浮實驗和釋放度測定(略)
為考察所選處方中藥物釋放行為，按最優配方(即處方12)制備6批替硝唑緩釋片，每批取1片，精密稱定，照“2.2.2”項下測定釋放度，結果見表2。替硝唑緩釋片體外釋放行為模型擬合結果及相關參數見表3。表2 6批替硝唑緩釋片釋放度測定(略)表3 替硝唑緩釋片體外釋放行為模型擬合結果及相關參數(略)
結果顯示替硝唑緩釋片的體外釋藥行為符合Higuchi方程，一級擬合與零級擬合方程比較，替硝唑緩釋片的體外釋藥行為更符合零級釋藥模式。
根據替硝唑緩釋片的體外釋藥行為Peppas方程擬和結果，對比Peppas方程[5]：InY=Inb+nInt可得：b=27.1533，n=0.5461，0.45
因此確定硝唑胃內滯留漂浮型緩釋片的制劑處方為(ω)：替硝唑 50%，十六烷醇 12.5%、HPMC 32%、PEG6000 5%、F-68 0.5%。
3 討 論
3.1 制劑工藝中采用濕法制粒時如制得的顆粒較細，則制劑的釋放度會明顯變快，研究表明以18目篩制粒釋放度比較適宜。采用濕顆粒法壓片選用黏合劑時，發現用2%(ω)HPMC溶液作黏合劑比用85%(φ)乙醇作黏合劑時制出的顆粒硬，壓片后，影響片子的外觀、漂浮性能和釋藥速度。
3.2 轉籃轉速對藥物釋放有一定影響，轉速低，藥物釋放緩慢，轉速快，藥物釋放緩快，最適宜的轉速應以體外相關性為依據。
3.3 體外釋放試驗表明，壓力≤3 kg時，處方12所制得的片子漂浮性能良好。投入0.1 mol/mL的鹽酸溶液中均能起漂，隨著親水凝膠的溶脹片劑體積逐漸增加，但仍為一個整體，隨后便漸漸的被溶蝕掉，藥物隨之釋放。由于壓力>3 kg時，該處方的片子不漂浮，因而除了處方因素外，壓力對胃內漂浮片漂浮性能和釋藥速度是一個非常重要的影響因素，壓力過大會使片劑內部空隙減小，降低漂浮性能和釋藥速度，壓力過小，片子的硬度達不到要求，且片子不夠光潔。
參考文獻：
[1]HOFMAN A F.Controlled entry of orally administered drug： physiological considerations[J]. Drug Dev Ind Pharm，1983，9(7)：1077.
[2]洪諍，徐楠. 替硝唑的藥理與臨床應用[J]. 四川生理科學雜志，2002，24(1)：40.
[3]朱彥華，張濤. 口服替硝唑的臨床不良反應[J]. 現代中西醫結合雜志，2003，12(6)：608.
[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].北京：化學工業出版社，2000：808.
[5]池志強，毛世瑞，畢悅.黃原膠親水件骨架片體外釋藥的影響因素[J].沈陽藥科大學學報，2000，17(1)：8.
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