AD和MCI病人前額葉注意功能區fMRI檢測
作者：李傳明 王健 桂莉 王新 鄭健
【摘要】 目的應用功能磁共振成像(fMRI)觀察阿爾茨海默�。ˋD）、輕度認知功能損害（MCI）病人在漢語Stroop任務操作中的腦皮質功能區活動情況。方法 選擇AD病人11例，MCI病人10例，和按年齡、性別、文化層次進行匹配的正常對照組10例。fMRI運用刺激?休息?刺激的模式，刺激任務采用漢語Stroop任務。測定分析3組被試反應時間、漏報率、錯誤率的差別。采用AFNI軟件將圖像數據進行處理和分析，對3組腦激活圖像的激活部位及范圍進行比較。結果 AD組完成漢語Stroop色詞任務反應時間長于對照組，錯誤率、漏報率高于對照組（Z=-3.38～-2.82，P<0.01）；MCI組反應時間長于對照組（Z=-2.04，P<0.05），漏報率、錯誤率與對照組無明顯差異（Z=-1.14、-0.89，P>0.05）。MCI組在雙側背外側前額葉（DLPFC）、雙側后頂葉激活體積明顯大于對照組（Z=-2.663～-2.268,P<0.05）；AD組在雙側DLPFC、腹內側前額葉（VLPFC）激活體積明顯小于對照組（Z=-3.029～-2.536,P<0.05），在雙側后頂葉與對照組比較無明顯差異（Z=-0.423～-0.387,P>0.05）。結論 AD以前額葉功能損害為主，MCI以前額葉和后頂葉功能代償為主，提示老年性認知損害不同階段具有不同的神經病理學特征。
【關鍵詞】 阿爾茨海默病；認知障礙；Stroop任務；磁共振成像
［ABSTRACT］ Objective To investigate the prefrontal lobe activities in patients with Alzheimer disease (AD), mild cognitive impairment (MCI) and normal controls during Chinese Stroop color?word task performance with fMRI. Methods Eleven AD patients, 10 MCI patients and 10 normal control subjects were enrolled. They were matched by age, sex and education background. All the participants underwent fMRI with the mode of stimulus?rest?stimulus when performing Chinese Stroop test. The reaction time, error rate and miss rate were measured and compared. The imaging data were analyzed and compared by AFNI software. Results The time spent for Stroop task in AD was longer, the error and miss rates were higher than those of the normal control (Z=-3.38--2.82,P<0.01). The response time in MCI showed longer than that in the control and the differences were not significant between the two groups in terms of error rate and miss rate (Z=-2.04,P<0.05). Compared with controls, MCI patients showed distinctly increased prefrontal cortex activation, including the right DLPFC (dosolateral prefrontal cortex) and bilateral inferior parietal lobe (Z=-2.663--2.268,P<0.05), while AD patients exhibited decreased fMRI responses in the regions of bilateral DLPFC and VLPFC (ventralateral prefrontal cortex) (Z=-3.029--2.536,P<0.05), no difference was noted in bilateral posterior apical lobes (Z=-0.423--0.387,P>0.05). Conclusion In AD, the function lesion mainly locates in prefrontal; in MCI, mainly with functional compensation of prefrontal and posterior parietal cortex, which suggests that different neuropathological characteristics exist in different phases of dementia in the elderly.
［KEY WORDS］ Alzheimer disease; Cognition disorders; Stroop task; Magnetic resonance imaging
阿爾茨海默病（AD）是一種神經系統退行性疾病, 由大腦細胞特別是海馬神經元的退行性丟失和神經纖維纏結所導致。AD是各種癡呆類型中最常見的一種，隨著人口老齡化，全世界AD的發病率將不斷上升。AD可以出現多種癥狀, 如記憶缺失，注意力下降，情緒和行為改變及社交能力的受損，注意功能損害是其中重要的一種[1]。輕度認知功能損害（MCI）是介于癡呆和正常老年人之間的一種類型，MCI病人存在記憶損害，卻沒有其他認知功能損害，不影響病人的正常生活，被認為是AD的早期階段[2,3]。既往研究發現，AD病人在顳葉內側和海馬存在功能區改變，在執行記憶任務時激活體積減小。關于AD和MCI前額葉功能損害情況，國內外文獻均未見報道。本研究擬采用血氧依賴性功能磁共振成像技術（Bold?fMRI），定量研究AD、MCI病人與注意功能相關的前額葉腦功能區激活情況。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集2007年6月～2008年9月我院神經內科記憶門診及病房診治的AD病人11例,其中男6 例，女5例，年齡（61.00±6.51）歲；MCI病人10例，男5例，女5例，年齡（61.30±6.00）歲。同時，以年齡、性別、受教育程度相匹配的于我院體檢的健康老人10例作為對照組，其中男5例，女5例，年齡（60.70±4.55）歲。本文AD病人根據美國國立神經病語言障礙卒中研究院、AD及相關疾病協會(NINCDS/ADRDA) 關于AD擬診標準做出診斷。MCI病人按照美國PETERSON 教授1999年提出的 MCI診斷標準診斷。AD、MCI 病人均經內科、神經科及精神科的系統檢查和MRI常規掃描，排除其他各種已知原因所致的癡呆。均無神經系統病史，無心、肝、腎及代謝性疾病，無全身疾病病史。所有受試者裸眼視力或矯正視力正常。所有受試者均為右利手，事先了解本研究的目的和方法，并簽署知情同意書。
1.2 磁共振成像方法
采用SIEMENS Magnetom Sonata 1.5 T 超導型全身磁共振成像系統完成圖像的數據采集；在開始采集圖像數據前，首先對所用設備的系統狀態和參數設置進行檢測，以保證所獲圖像的質量符合歐洲共同體標準。采用標準正交頭線圈。采集序列如下。結構像掃描：采用快速自旋回波(TSE)序列行軸位全腦無間隙掃描，掃描平面平行于前后聯合連線，T1加權像，TR/TE 500/7.7 ms，層厚5.0 mm,FOV為220 mm×220 mm,矩陣為256×256, 掃描層數15；功能像掃描: 采用回波平面成像(EPI)序列進行全腦軸位無間隙掃描，掃描平面平行于前后聯合連線，TR/TE為2 000/60 ms，FA為90°，層厚為5.0 mm，FOV為230 mm×230 mm，矩陣為64×64，掃描層數15；三維結構像掃描: 采用快速小角度激發(FLASH) 序列T1加權三維磁化強度預備梯度回波序列（T1WI?3D?MP RAGE）行全腦矢狀位間隙掃描, T1加權像, TR/TE為1 900/1.87 ms，FA為15°, 掃描層數128, 層厚1.7 mm，FOV為230 mm×230 mm，矩陣256×256。獲得高空間分辨力、高信噪比的大腦三維圖像。
1.3 實驗刺激方案
刺激任務用E?prime軟件設計，采用SA?8800任務軟件包呈現，通過位于磁共振操作間的任務控制電腦控制。受試者通過注視額前方固定的反光平面鏡觀察毛玻璃屏上的刺激圖像，刺激源距受試者雙眼約0.6 m。實驗獲取數據時，除了來自顯示屏的光線外，被試所處環境中無其他光源，盡量減少實驗過程中眼球眨動的影響。實驗設計采用經典的Block刺激模式，即休息?刺激?休息交替，共6個時相，休息3個時相，刺激3個時相，每個時相30 s。刺激任務為我們自己設計的漢語Stroop任務。要求受試者命名Stroop色詞(例如，把“綠”字印刷成紅色)的印刷顏色，用紅、綠、藍3個字做色字刺激。靶刺激(色字) 隨機出現，呈現時間1 350 ms，休息時間650 ms，呈現下一個刺激。要求受試者判斷靶刺激的顏色，在保證準確的前提下大聲回答。在操作間記錄其反應時間和正確率。
1.4 數據處理和分析
所有數據均采用AFNI和Freesufer軟件進行離線處理和統計分析。首先將數據由DICOM 格式轉換為AFNI所能識別的NITI格式, 對所得到的功能圖像進行空間預處理，以檢出并修正運動偽影，依次進行時間轉換、層內及層間圖像配準、各向同性空間高斯平滑(半寬全高FWHM = 5 mm)、將絕對MR 信號改變轉換為相對的MR信號改變百分比以便被試內及被試間比較分析、空間標準化(采用Talairach?Tournoux 空間坐標系)。采用相關分析法，獲取時間?信號強度動態曲線圖及功能激活圖像。將興奮區域賦予一定的偽彩色并與解剖結構像相疊加，獲得腦功能激活圖。選取感興趣區（ROI），精確計算ROI激活體積。統計分析采用 SPSS 13.0 統計軟件，兩組被試激活部位的比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗，兩組被試反應時間、正確率及不同腦區的激活體積比較采用兩獨立樣本Mann?Whitney U 檢驗。
2 結 果
2.1 行為實驗
在執行漢語Stroop任務時，AD組完成漢語Stroop色詞任務反應時間長于對照組，錯誤率、漏報率高于對照組（Z=-3.38～-2.82，P<0.01）；MCI組反應時間長于對照組（Z=-2.04,P<0.05），漏報率、錯誤率與對照組比較差異無顯著性（Z=-1.14、-0.89,P>0.05）。見表1。表1 各組漢語Stroop任務操作反應時間、錯誤率和漏報率比較
2.2 各組腦區激活計數比較
漢語Stroop任務主要激活雙側背外側前額葉（DLPFC）腹內側前額葉（VLPFC）、后頂葉（頂下小葉）、基底核區及枕葉視覺區。其中，DLPFC、后頂葉、枕葉激活尤為明顯,為主要激活區域，扣帶回、中央前回及基底核區不同程度激活。激活部位計數顯示，MCI組10例均激活雙側DLPFC、VLPFC、后頂葉、中央前回和扣帶回，激活雙側基底核區7例；對照組10例均激活雙側DLPFC、VLPFC、后頂葉和中央前回，激活雙側扣帶回9例，激活左側基底核區7例，激活右側基底核區9例。AD組11例均激活雙側DLPFC、VLPFC、后頂葉和右側中央前回，激活雙側扣帶回6例，激活左側中央前回9例，激活左側基底核區6例，激活右側基底核區2例。MCI組與對照組在Stroop測驗中激活部位比較無明顯差異（χ2=0.00～0.31，P>0.05）；AD組在右側基底核區激活計數少于對照組（χ2=8.14，P<0.01）。
2.3 各組前額葉腦區激活體積分區定量分析
MCI組在雙側DLPFC、雙側后頂葉激活體積均明顯大于對照組（Z=-2.663～-2.268,P<0.05），在雙側VLPFC與對照組比較無明顯差異（Z=-1.663～-1.361,P>0.05）；AD在雙側DLPFC、VLPFC激活體積均明顯小于對照組（Z=-3.029～-2.536,P<0.05），在雙側后頂葉與對照組比較無明顯差異（Z=-0.423～-0.387,P>0.05）。見表2、3。
3 討論
3.1 AD病人注意功能損害與Stroop任務
注意功能是指心理努力的集中和聚焦，是一種有選擇性、轉移性和可分解性的集中。研究顯示，與健康老年人相比，AD病人的持續注意、選擇注意和分散注意能力下降，其中持續注意及選擇注意障礙尤為突出[4]。RICHARD 等[5]報道，極輕的AD病人(MMSE:24～29)即出現選擇注意障礙，注意障 表2 MCI組與對照組在Stroop測驗中前額葉腦區激活體積比較表3 AD組與對照組在Stroop測驗中前額葉腦區激活體積比較
礙通常早于語言和視空間功能障礙，是AD病人繼記憶以后第2個受損的功能。同一組AD 病人出現記憶障礙、注意障礙、語言障礙和視空間障礙的百分率分別為96%、66%、44%和26%。
Stroop色詞任務是一種研究大腦前半球注意功能的經典方法。在這種任務中，受試者被要求命名一種沖突色詞的印刷顏色。由于單詞識別是一種比顏色識別更自動和快速的認知過程，受試者必須排除單詞的干擾避免犯錯，造成注意力的集中和反應時間的延長。Stroop任務考察的是一種前腦的注意和執行過程，尤其是選擇性注意。Stroop任務經過半個多世紀的發展演變有很多變異版本和語言版本，目前已經有許多研究采用Stroop任務和修正Stroop任務來研究受試者的注意功能。既往研究顯示，AD病人的Stroop干擾量明顯大于健康老人對照組，即AD必須通過調動更多的注意資源，通過意志努力來抑制漢字閱讀的傾向才能正確命名色字的印刷顏色[6]。因此，Stroop任務是一種研究AD病人前額葉注意功能的良好神經心理學任務。
本研究顯示，AD病人漢語Stroop任務的大腦激活部位與健康老人相似，主要激活雙側DLPFC、VLPFC和后頂葉，雙側中央前回、前扣帶回和島葉也有不同程度激活。DLPFC主要包括額上回和額中回，VLPFC主要包括額下回和島葉。既往發現Stroop實驗主要激活人前扣帶皮質及額葉腦區，這 些區域主要負責注意及執行功能。本文觀察到，除前扣帶回和前額葉外，后頂葉同樣是一個明顯激活的區域。一般認為，前扣帶皮質主要與選擇性注意,或者說是抑制功能有關，即抑制無關信息，有意識加強注意相關信息。額葉為更高級注意中樞，能夠抑制對附加刺激物的反應，保持有目的的、程序化的行為。額中回、額下回主要參與決定的作出，其中眶回可能參與了對事件的預測及對既往的經驗評價，以及在信息不足或者需要壓制自己既往錯誤經驗時起作用。中央前回和后頂葉的激活可能與單詞的輸出有關，因為有研究發現這些區域在執行視覺重復單詞刺激時可以激活[7]。
本研究顯示，AD病人雙側DLPFC、VLPFC激活體積明顯小于對照組，雙側后頂葉與對照組相比則無明顯差異，提示前額葉注意功能區存在功能障礙，伴有后頂葉功能保留，這可能是AD病人皮質功能特點。既往對AD的功能磁共振研究主要集中在顳葉和海馬等記憶功能區。如MACHULDA等[8]報道，AD病人在顳葉內側和海馬存在明顯功能障礙，并認為顳葉內側的激活降低可以作為大腦邊緣系統功能障礙的特異性指標。AD病人在執行圖形記憶任務及語音記憶任務中也被發現相關功能區存在明顯功能障礙[9]。記憶編碼和記憶提取存在不同的大腦功能損害機制，在記憶編碼時，主要以左側前額葉背外側和海馬旁回功能損害為主；記憶提取時，以雙側前額葉背外側、左側海馬旁回和前扣帶回功能損害明顯[10]。
3.3 MCI病人前額葉fMRI特征
MCI是介于與年齡相關的認知功能減退和癡呆之間的具有疾病特征的一種臨床狀態,其特點是病人出現與其年齡不相稱的記憶力損害,但沒有其他認知功能的損害。研究表明，相當比例的MCI 可演化成癡呆,包括AD、血管性癡呆以及混合性癡呆,但以AD 為主。本研究顯示，和對照組相比，MCI組激活部位沒有明顯差異；定量計算每個功能區的激活體積表明，MCI在雙側DLPFC和雙側后頂葉激活體積明顯大于對照組。可見，作為AD的早期階段，MCI不存在功能區部位的改變，但MCI功能區范圍存在明顯代償，以雙側DLPFC、后頂葉代償明顯。既往曾經有研究發現MCI的代償現象，SPELING等[11]對年輕人、正常老年人和AD病人,利用face?name作為實驗任務,觀察彩色照片然后命名,發現AD病人海馬部分較正常老年人激活明顯降低,頂葉和扣帶回頂部及后部內側有較大增加�？梢�, AD早期與認知功能相對應的腦區激活降低，但在其他區域出現增強,即存在補償回路,通過功能重組,用其他組織的活動增強來代償,當損害達到一定程度或補償認知任務的困難程度超出一定界限時,則表現為活動強度下降。
本研究首次應用漢語Stroop色詞任務對AD、MCI大腦前額葉注意功能皮質損害情況進行定量比較研究，有利于理解正常人注意的神經基礎和AD、MCI不同認知損害階段病人的大腦注意功能區損害情況，并為AD病人病情的檢查和評價提供一種新的潛在的方法。
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