3TSR抑制腫瘤血管生成的研究進展

關于3TSR抑制腫瘤血管生成的研究進展

摘要：　近年來，腫瘤的生物治療逐漸得到重視,其中備受關注的領域之一就是血管抑制劑的應用。人類凝血酶敏感蛋白-1（tThrombospondin 1，TSP-1）的1型重復序列（three thrombospondin-1 type 1 repeats，3TSR，TSRs）是從TSP-1中提純的抗血管生成的功能結構域。3TSR作為一種較新的抗新生血管形成因子，保留了TSP-1 抑制新生血管形成的功能， 同時很大程度上降低了TSP-1其他功能引起的副作用。它可能通過誘導內皮細胞凋亡抑制新生血管生成。

關鍵詞： 血管生成抑制因子；3TSR；腫瘤

人類凝血酶敏感蛋白-1（TSP-1）是抗新生血管形成、抑制腫瘤生長的天然三聚體高分子糖蛋白［1］，對實體瘤具有一定治療作用，但是大劑量應用存在不少副作用，使得臨床應用受到了限制。由TSP-1提純而來的TSP-1的1型重復序列（3TSR）能夠發揮與TSP-1相同的抗新生血管生成功能而且副作用相對較少［2-3］。
　　1 3TSR蛋白特征
　　1.1 3TSR的結構
　　3TSR是1993年由美國華盛頓大學醫學院和美國西北大學醫學院的Tolsma等［4］提出，由哈佛醫學院Beth Isreal Deaconess 醫學中心病理實驗室提純的人類TSP-1抗血管生成的功能結構域。TSP-1屬于黏附糖蛋白家族，相對分子質量為450×103，是由3條相同肽鏈構成的同源三聚體基質分泌類糖蛋白，每條肽鏈由N端、C端球狀結構域、原膠原同源區、type1、type2和type3重復序列組成。由血小板活化前釋放，是血小板α粒子的重要組成部分之一。其中type1重復序列 (thrombospondin type1 repeats，TSRs，3TSR)由3個備解素樣基序(TSR1、TSR2、TSR3)組成。
　　1.2 3TSR的功能
　　3TSR能夠發揮與TSP-1相同的抗新生血管生成功能而且副作用相對較少。

　　增加TSP-1的分泌能夠抑制前列腺癌組織中血管的生成，表明TSP-1存在抑制腫瘤生長作用［5］。當轉染后過度表達TSP-1，人類癌細胞（前列腺癌和皮膚鱗狀細胞癌）在裸鼠體內增長率更低，并且微血管密度明顯減少。TSP-1用于人黑色素瘤和結腸癌移植瘤的治療中，能夠顯著減少腫瘤體積和微血管的密度［6］。

　　然而，TSP-1是一個復雜的高分子，有許多其他的受體，因此會產生很多相應的副作用，使其臨床使用的可能性降低，難以大規模生產。例如，血漿TSP-1與腎間質纖維化呈正相關［2］。TSP-1、抗血管內皮生長因子（VEGF）抗體及可溶性血管內皮生長因子受體會引起纖維化心肌重塑、急性腎小球內皮細胞分離、肥大和蛋白尿［2-3］。

　　3TSR是TSP-1的功能結構域，抗腫瘤的能效涉及抑制血管生成和刺激轉化生長因子（TGF-β）表達。通過結合跨膜受體CD36，3TSR抑制其游走并且誘導微血管內皮細胞凋亡，從而抑制血管生成，是抗血管生成的有力調節劑［1］。因為抗血管生成和TGF-β序列（KRFK）的激活都是位于3TSR內［7］，3TSR 能夠明顯抑制胰腺癌的生長及血管的生成，而且抑制腫瘤的遠處轉移［8］。
　　1.3 3TSR的分布
　　3TSR在正常的成人組織中分布很少，但在炎癥和損傷過程中大量表達。例如，它積聚于動脈粥樣硬化內膜，可能會在此刺激血管平滑肌細胞增殖和遷移并且增強對血小板衍生生長因子的反應性［9］。
　　2 3TSR抑制腫瘤的機制
　　2.1 抑制內皮細胞遷移和誘導細胞凋亡
　　據報道，這些效應是由3TSR結合CD36受體在內皮細胞細胞膜上的相互作用介導［10］。TSP-1受體結合CD36的順序是首先激活p59fyn、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（caspase-3）和p38絲裂原活化蛋白激酶，然后導致微血管內皮細胞凋亡。然而，如果沒有CD36序列和TSRs衍生肽的結合，后者仍然有抗血管生成的功能，表明3TSR通過多個位點以及不同的機制抑制血管生成［7］， 3TSR和TSP-1抑制內皮細胞遷移的濃度水平相似。在體外，3TSR也能以依賴CD36的方式誘導內皮細胞凋亡，而且不論3TSR是體內還是體外的凋亡途徑誘導凋亡，都要激活caspase-3。此外，3TSR減少內源性和血管內皮生長因子誘導的c-丙氨酸氨基轉移酶檢測(c-alanine aminotransferase assav, c-Akt)活性并通過表達VEGF誘導內皮細胞凋亡。通過3TSR的治療，腫瘤內血管內皮細胞凋亡的增加和腫瘤微血管密度的減少，提示外源性3TSR減少胰腺腫瘤血管形成的微環境并誘導血管內皮細胞凋亡，從而顯著抑制腫瘤血管生成［8］。
　　2.2 血管內皮生長因子
　　由于VEGF的生理水平是保持血管內皮細胞動態平衡的關鍵，針對胰腺癌的抗血管生成治療，它可能有促進低劑量抗VEGF抗體與其他介質如TSP-1/3TSR結合的作用，是促進血管生成和保持血管通透性的標志性刺激物。而TSP-1是一種強有力的血管生成抑制劑，與抗血管生成有關的受體的聚集可能為內皮細胞提供了一個在細胞膜上整合促進和抑制信號的平臺。因此，這個復雜的結構可能是一種分子開關，調節抗血管生成作用并決定血管內皮細胞狀態。TSP-1已被證明是由RAS系統介導的血管生成開關的關鍵因素，在胰腺癌中有75％至100％的突變概率［11］。此外，TSP-1和抗血管內皮生長因子小干擾RNA的協同作用已經在鼠纖維肉瘤模型中得到證實［12］。
　　2.3 與CD36和CD47相互作用
　　CD36對于有些抑制血管生成的母細胞糖蛋白TSP-1是不可或缺的，因此將CD36假定為受體調節3TSR的抗血管生成活性。CD36與3TSR結合可以抑制一氧化氮信號表達，但需要CD47的參與。在一氧化氮刺激下，CD47是3TSR必不可少的抑制性受體，CD36片段若要充分調解繼發的抑制反應，也需要CD47的參與。在不含CD47或者不含TSP-1的血管細胞中，基礎cGMP的水平都升高，但在不含CD36動脈平滑肌細胞中沒有觀察到基礎cGMP升高。因此，內源性TSP-1抑制基礎cGMP水平的能力需要的是CD47而不是CD36。在角膜內，CD36抗體鑲嵌在TSP-1內發揮抑制作用，而當受到一氧化氮刺激后，CD36抗體本身亦能夠抑制血管生成。另外，CD47與CD36之間的交叉干擾，可能發生在質膜［13］。
　　2.4 與G207作用
　　感染U87和U373細胞呈減少蛋白質、無mRNA、表達TSP-1

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