變應性鼻炎防治藥物的研究進展

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變應性鼻炎防治藥物的研究進展

　　【摘要】變應性鼻炎(Allergic rhinitis, AR)是一種特異性呼吸道疾病，發病率一直呈上升趨勢，嚴重影響人們的身體健康和生活質量。目前普遍認為，個人遺傳缺陷及接觸周圍環境變應原是兩大主要發病因素，但其發病機制仍不十分清楚。因而，雖然目前AR的治療藥物種類較多，但尚無根治藥物。本文簡要綜述AR發病機制及防治藥物的研究情況。

變應性鼻炎防治藥物的研究進展

　　【關鍵詞】變應性鼻炎發病機制藥物

　　【Abstract】 Allergic rhinitis has been described as an inflammatory disorder of the upper airway mucosa, the prevalence of which may be increasing. It has a significant impact on people’s health and quality-of-life. It has been shown that individual inheritence defect and envirenment are the main etiological factors. However, the detailed mechanisms are still to be explained. Although each of the treatments provide short or long term relief from one or more of the symptoms of allergic rhinitis, none of them could totally control the disease. The mechanisms and treatments of AR was breifly reviewed.

　　【Key words】 allergic rhinitis mechanism medicine

　　1 AR概況

　　AR又稱過敏性鼻炎，可以定義為異常的鼻粘膜炎癥反應。其臨床特征包括鼻粘膜充血，鼻塞，鼻涕，噴嚏，鼻癢，偶有失去嗅覺。此外，一些病人忍受睡眠失調，影響情感，社會活動，頭痛，易怒[1]。

　　盡管AR可發生于任何年齡段，但是它更好發于兒童和青春期。在美國，AR是最為普通的特異性疾病，影響著大約2400萬人(約8%美國人口)。男性，女性得病率是均等的。流行率和年齡段關系：32%的病人年齡在17歲或更小，43%的病人年齡在18—44歲，17%的病人年齡在45～64歲，及8%在65 歲或以上[2]。

　　AR可分為季節性和常年性兩種情況，或者根據程度分為輕度，中度，重度。輕癥AR不影響睡眠，不影響日常活動，沒有煩惱的癥狀。中度至重度的AR包括一個或多個癥狀[3]。WHO提議AR的國際通用的分類為間歇性AR，持續性AR[4]。前者的癥狀一周持續少于4天，一年持續少于4周。后者的癥狀一周持續多于4天，一年持續多于4周。

　　2 AR的發病機制——變應原致敏過程

　　持續接觸螨塵埃，蟑螂變應原，貓狗等其它毛發，花粉顆�；蚱渌儜�，一段時間后導致變應原遞呈，變應原遞呈是通過抗原遞呈細胞遞呈給CD4+T淋巴細胞，然后釋放不同的細胞因子，Th2細胞因子分化。這些細胞因子驅使促炎癥反應，如產生IgE, 通過鼻粘膜浸潤，漿細胞，肥大細胞，嗜酸粒細胞，對抗變應原。一旦對變應原致敏，再次接觸將觸發AR的癥狀。

　　AR有2階段變應性反應：1，初始致敏階段，在這個階段，接觸變應原導致IgE的形成,及體液反應的誘導，2，重復接觸變應原后產生臨床疾病，這一期還可以更深地分為早期反應和晚期反應。

　　產生Th淋巴細胞反應的第一步是通過抗原遞呈細胞(如樹突細胞，巨噬細胞，B細胞)識別，攝取抗原，抗原遞呈細胞能消化抗原成小肽，這種小肽與主要組織相容性復合物分子(MHC)相聯系，使未致敏T細胞興奮[5]。樹突細胞是最有效的抗原遞呈細胞，在在體和離體實驗中，它誘導，調節初級免疫應答[6]。鼻粘膜被廣泛的樹突細胞覆蓋，它們位于胞間通道旁，包圍基底上皮細胞[7]。

　　未成熟的樹突細胞攝取抗原有三種顯性機制。第一，通過受體介導的(細胞)內攝作用方式，得到抗原物質。未成熟的樹狀突細胞表達過多的特異性受體，這些受體能識別外抗原，如C型凝集素糖受體。第二，抗原可以被巨胞飲攝取，巨胞飲參與肌纖蛋白骨架吞食大量分泌液和溶質。第三，樹突細胞能吞噬顆粒型抗原，如乳膠微球，完整細菌，凋亡細胞[8]。

　　通過以上機制攝取的抗原積聚在胞吞隔室，在這里，抗原裝載在新合成的，重新利用的MHCⅡ型分子。然而，抗原也可能被運輸到胞液，這樣，它們能進入Ⅰ型抗原遞呈路徑[9]。在胞吞隔室里，抗原被蛋白水解酶分解為免疫性短肽。酸性細胞腔隙中有新合成的MHCⅡ型分子，這個區域又稱為MⅡC隔室，在這，抗原裝載在MHCⅡ型分子上[10]。

　　通過分泌朊酶類的作用，抗原被未成熟的數突細胞作用產生蛋白水解也發生在細胞外。這導致肽的產生，肽能裝載到空細胞表面表達MHCⅡ[11]。隨后，樹突細胞移往粘膜下層，遞呈已處理的抗原給未分化的Th淋巴細胞�？乖�-特殊T細胞結合樹突細胞MHCⅡ肽復合物，連同CD4相互作用，及其他的細胞-細胞信號傳導，觸發T細胞分化為TH2細胞，激活B細胞產生抗原特殊IgE[1]。

　　IgE是AR主要觸發器。IgE與FcεR1和低親和力受體FcεR2(CD23)相互作用。B細胞分化為IgE-分泌型漿細胞需要至少兩種存在于IL- 4(或IL-13)和CD40L中不同的信號及CD40，CD40是一種存在于B細胞的輔刺激分子，觸發同型轉換為IgE。IgE結合FcεR四聚體復合物的α鏈，FcεR四聚體復合物存在于肥大細胞，嗜堿粒細胞，單核細胞，樹突細胞。分子間相互作用與高親和力結合有密切關系。這種分子間相互作用是很復雜的，涉及到IgE的Cε3領域的一些部位[12]。

　　IgE處于自由形態時，它的半衰期只有幾天。但當與FcεRs結合時，它被保護，避免降解，能在炎癥細胞表面存活數月。循環結合抗原-特異性IgE，通過 Fc區域，連接到FcεRI受體，FcεRI受體存在于鼻粘膜肥大細胞或嗜堿性粒細胞表面，藉此使抗原特異性Fab區域暴露在局部環境，準備后續接觸變應原而激活[13]。

　　初始接觸抗原，及啟動炎癥細胞對抗原應答的過程，叫致敏作用。再次接觸粘膜表面相同的抗原將導致結合或交聯IgE分子，繼而導致細胞脫顆粒，釋放炎癥介質，這個過程將導致急性及慢性期反應。

　　3 AR的防治藥物

　　盡管用于治療AR的藥物很多，但鑒于其發病機制的復雜性，目前尚無治愈藥物�？傮w而言，AR的治療藥物大都在于緩解癥狀。AR的治療藥物主要包括組胺H1 受體拮抗劑類、皮質類固醇激素類和其他類。這些藥物既可以單一治療，也能聯合用藥治療，取決于患者的的主要癥狀和對治療的耐受性。下面就這些藥物的適應癥及副作用進行討論。

　　3.1 組胺H1受體拮抗劑

　　抗組胺藥用于弱的間歇性AR，也是治療兒童AR的一線藥物[14]。這類藥物能有效對抗鼻炎的噴嚏，鼻癢，鼻涕等癥狀，亦也能減輕變應性結膜炎的眼睛癥狀�？菇M胺藥減輕早期炎癥反應癥狀的機制是阻斷組胺H1受體。但是，它對晚期的炎癥反應無效，而且，不能阻止炎癥過程。離體實驗表明，抗組胺藥限制介質從肥大細胞、嗜堿性粒細胞中釋放，但是，在通常劑量下，在體實驗中上述效應并不明顯。

　　第一代抗組胺藥有溴苯那敏，氯苯那敏，苯海拉明。盡管這些藥物能減輕AR的噴嚏和流涕，但因通過血腦屏障，可引起頭暈，嗜睡，乏力等，而且，孕婦禁用。

　　與第一代抗組胺藥相比，第二代產品很少產生鎮靜作用。但是，早期開發的產品中，如特非那定和阿司咪唑，在某些病人中，能產生罕見的致死心律失常，基于這個原因，這些藥物已經退出市場[14]。后來開發的第二代抗組胺藥，則避免了誘發心律失常的副作用，如阿伐斯汀，西替利嗪，非索非那定，地氯雷他定，氯雷他定等，

　　另外，鼻內給H1受體拮抗劑，如氮卓斯汀，左卡巴斯汀噴鼻劑，對輕、中度的AR效果較好，一天給藥兩次，能快速起效 [4]。

　　普遍認為，H1受體拮抗劑對鼻充血無效。因此，病人有這種癥狀時，可以選擇口服抗組胺藥加解充血藥聯合治療，一天給一次。這種聯合給藥也可治療間歇性中度至重度癥狀和持續性中度癥狀的病人。

　　3.2 皮質類固醇類藥物

　　鼻內用皮質類固醇激素(INSs)是治療重度AR的一線藥物，尤其對持續性的中、重度AR患者，INSs是首選治療方法[13]。INSs能控制早期和晚期炎癥反應。INSs通過與細胞質糖皮質激素受體結合，進入細胞核，結合DNA，激活抗炎基因，抑制炎癥反應。因而，INSs通過多種機制，發揮效應，如血管收縮，減少水腫，抑制細胞因子產生，抑制炎癥細胞積聚。代表藥物主要包括：二丙酸倍氯米松噴鼻劑，布地奈的噴鼻劑，氟尼縮松，丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，莫米松糠酸酯鼻噴霧劑，曲安西龍等。本類藥物對鼻充血尤為有效，也能治療鼻涕，噴嚏，鼻癢。一天給1-2次可以作長期使用。本類藥物起始作用比較慢，最大效應出現在給藥后數天或幾周，全身副作用極輕，偶爾致流鼻血，副作用隨給藥時間延長而減輕。

　　3.3 其它類藥物

　　3.3.1 鼻用減充血劑

　　減充血劑是一類可收縮血管，減輕充血狀態的制劑，通過激活鼻甲血管平滑肌α腎上腺素受體引起鼻甲收縮，改善鼻塞癥狀。減充血劑主要用以治療鼻塞，對可逆性的鼻黏膜腫脹能迅速緩解鼻塞癥狀，適用于鼻黏膜腫脹明顯的成人和6歲以上兒童AR患者。常用減充血劑有：0.5%～1%麻黃素：有一定的反跳作用，引起繼發性血管擴張;萘甲唑啉：收縮鼻黏膜的作用比麻黃素明顯，但其反跳作用也十分明顯，且長期應用效果漸差，可使鼻黏膜發生不可逆改變，最終導致藥物性鼻炎，甚至引起藥物中毒[15];偽麻黃堿，苯丙醇胺，副作用為失眠，食欲不振等，心率失�；蜓释吹牟∪松饔谩ｉL期給藥或藥物過量導致血管收縮，可能引起反常的鼻涕，甚至形成粘膜潰瘍。

　　3.3.2 肥大細胞膜穩定劑

　　肥大細胞膜穩定劑作用機制是通過抑制細胞內環磷腺苷磷酸二酯酶，致使細胞內環磷腺苷(adenosine cyclophosphate，cAMP)的濃度增加，阻止鈣離子轉運入肥大細胞內，從而穩定肥大細胞膜，阻止肥大細胞脫顆粒，抑制組胺、白三烯及慢反應物質等多種炎性介質的釋放[13]。此類藥物用于AR治療的效果并不明顯，一般用作預防復發，一旦AR發作，效果就較差，不必繼續用藥。在AR的高發期，特別是AR合并哮喘患者，可提前預防性使用，在AR兒童患者使用頗廣。局部色酮類代表藥物為色甘酸鈉噴霧劑(Sodium cromoglycate)。

　　3.3.3 抗膽堿藥

　　新型合成類抗膽堿藥異丙托溴銨噴霧劑(Ipratropine)，對緩解AR患者鼻溢效果良好[16]。將其與糖皮質激素聯合應用，還可有效緩解鼻塞，作用迅速�？捎糜谳p度兒童AR的間斷治療，或用于嚴重病例的輔助治療。全身不良反應很少，主要副作用有鼻干澀和鼻出血。

　　3.3.4 白三烯類抑制劑

　　從肥大細胞，嗜酸性，嗜堿性粒細胞，巨噬細胞中釋放的CysLT在鼻阻塞形成中有很重要作用。孟魯司特，扎魯司特(CysLT1的拮抗劑)的臨床試驗顯示它們是有效的[17]。目前，這兩種藥物均已經進入臨床應用。

　　4 結語

　　由于引發AR的介質很多，機制復雜，目前可用的藥物都有一定局限性。近年來，隨著分子生物學、分子免疫學的迅速發展，人們對各介質在AR發病機理中作用的認識日益加深。一些新型靶點不斷地被應用于高效、低毒藥物的研發。如白介素受體拮抗劑，細胞因子和趨化因子拮抗劑，肥大細胞膜穩定劑等都已處在研究階段。相信隨著研究的不斷深入，一定會由更多的AR治療新藥問世，造�；颊摺�

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