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新型抗炎介質Maresins 的生物效應研究論文
炎癥是機體組織維持內環境平衡，對各種感染、損傷因子的防御反應，但過度的炎癥或不能盡快消退的炎癥導致多種疾病的發生、發展。多年來，人們對炎癥發生、發展的細胞分子機制有了較深入的研究。最近研究表明，炎癥的消退不是被動的炎癥反應的終止，而是一個復雜的主動程序化過程。由內源性脂質調控介質控制炎癥反應的及時消退是防止炎癥反應過度的關鍵環節。這些介質統稱為促炎癥消退介質( specializedproresolving lipid mediators，SPMS) ，包括脂氧素、消退素、保護素、maresins。maresins 是在炎癥消退階段由內源性二十二碳六烯酸( docosahexenoicacid，DHA) 通過脂加氧酶等氧化途徑合成的一類含14S-二羥基的分子，具有共軛的三烯雙鍵和強大的抗炎、促炎癥消退活性�，F就maresins 在多種組織器官炎癥中生物效應及機制的最新研究進展予以綜述。
1 Maresins 的生物合成
1. 1 Maresins 的合成與分類
maresins 的生物合成源于體內的ω-3 必需脂肪酸DHA。這種必需脂肪酸基本不能由人體自身合成，必須從富含DHA 的食物，如深海魚油中攝取或由其他必需脂肪酸，如亞油酸部分地合成[4]。目前發現的maresins 主要包括3 種，即maresin1、maresin2、maresin-LS，而maresin-LS又可分為maresin-L1 和maresin-L2。它們分別在炎癥消退階段由內源性DHA 通過脂加氧酶、可溶性環氧化物水解酶和細胞色素P450 等一系列酶促反應合成的一類含多羥和多不飽和共軛雙鍵分子，其碳鏈長度均為22C，包含6 個雙鍵，并根據其羥基的位置及構象、雙鍵位置及構象的不同，命名不同。
1. 2 Maresins 的結構與關鍵酶內源性
ω-3 必需脂肪酸DHA 通過活化的巨噬細胞中12-脂加氧酶氧化后產生14-過氧化氫基二十二碳六烯酸，生成13S，14S-環氧化物中間體，這個環氧化物在15-脂加氧酶氧化下可轉化成maresin1，若在可溶性環氧化物水解酶作用下則生成maresin2，其完整的立體結構分別為7R，14S-二羥-4Z，8E，10E，12Z，16Z，19Z-二十二碳六烯酸( maresin1) 和13R，14S-二羥-4Z，7Z，9E，11E，16Z，19Z-二十二碳六烯酸( maresin2 )。maresin-LS 為maresin 的結構類似物，也是由內源性DHA 在炎癥消退階段產生，主要由人血單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞及血小板等通過12-脂氧合酶和細胞色素P450 酶促反應轉化而來，其結構為14S /R，22-二羥-4Z，7 Z，10Z，12E，16Z，19Z-二十二碳六烯酸，可分maresin-L1 ( 14S，22-diHDHA ) 和maresin-L2( 14R，22-diHDHA)。
活化巨噬細胞中12-脂加氧酶不僅在主要S 構型的14 碳位置氧化DHA 而且在轉換14-氧化氫基4Z，7Z，10Z，12E，16Z，19Z 二十二碳六烯至13S，14S環氧化物中間體過程中顯示環加氧酶活性，表現為甲醇捕獲。13S，14S 環氧化物中間體是maresin1和maresin2 合成的中間產物，12-脂加氧酶也催化白三烯A4( leukotriene A4，LTA4) 生成脂氧素，而這種酶容易受到環氧化物抑制，如LTA4 或13S，14S 環氧化物中間體。有趣的是13S，14S-環氧化物中間體只能在12-脂加氧酶轉換花生四烯酸(二十碳四烯酸) 中起抑制作用，而在DHA 的轉換中卻不起作用，由此表明13S，14S-環氧化物中間體可在maresin 合成途徑和增強炎癥消退上施加一個正反饋作用。另外，在人單核細胞向巨噬細胞不同分化( M0、M1 和M2) 的過程中，12-脂加氧酶的信使RNA表達水平保持不變。研究證明，maresin2 的合成還涉及可溶性環氧化物水解酶，哺乳動物可溶性環氧化物水解酶蛋白，其活性存在于單核細胞和巨噬細胞，哺乳動物可溶性環氧化物水解酶是催化環氧化物的一大類水解酶，包括環氧二十碳三酸、LTA4等。但目前與maresins 發揮作用的受體及其作用機制尚不明確。
2 Maresins 的生物學效應
2. 1 Maresin1 的生物學效應及機制炎癥反應是宿主重要防御機制之一，慢性炎癥或過度炎癥反應可導致全身各系統嚴重的急性或慢性疾病，如肺部疾病(肺炎、哮喘、急性肺損傷) 、炎癥性腸病、血管炎性疾病、腹膜炎、糖尿病等。而炎癥消退是一個主動過程，炎癥的及時消退是防止炎癥過強及走向慢性化的關鍵環節。因此，調控炎癥消退的內源性介質成為新的研究熱點。maresin1 可通過限制中性粒細胞浸潤、增強巨噬細胞吞噬凋亡中性粒細胞及壞死細胞、下調促炎介質生成、抑制核因子κB ( nuclearfactor κB，NF-κB) 的活化和增加調節性T 細胞的從頭合成及提高細胞內環磷酸腺苷水平使炎癥消退，且在減輕炎性疼痛及促進組織的再生方面有一定的作用。
2. 1. 1 Maresin1 與肺部疾病
maresin1 已被證明通過產生衰減因子和激活蛋白激酶C 亞型α 與蛋白激酶C 亞型e，對暴露于有機粉塵的人支氣管上皮細胞起保護作用。在一項基于反復暴露于有機粉塵引起的急性限制性肺炎小鼠模型中，觀察到maresin1干預治療可顯著限制支氣管炎癥中性粒細胞浸潤，下調白細胞介素6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosisfactor-α，TNF-α)、趨化因子及肺組織細胞黏附分子等促炎介質的生成。而在脂多糖所致的急性肺損傷的小鼠模型中，較高劑量的maresin1 也可抑制中性粒細胞的浸潤及黏附，減少白細胞在肺部的聚集，下調脂多糖引起的炎性介質(如TNF-α、白細胞介素1β 和白細胞介素6) 的生成，并改善肺水腫和微血管通透性及減輕急性肺損傷引起的嚴重病理改變。另外，研究也顯示出了maresin1 除了能抑制巨噬細胞產生促炎性介質，并誘導巨噬細胞表型改變，由經典活化型轉變為炎癥消退型，而炎癥消退型巨噬細胞能加快對凋亡細胞的吞噬作用，加速炎癥消退，且其濃度增加與巨噬細胞轉化為炎癥消退型的數量是呈正相關的。最近，在一項小鼠研究中，用脂質代謝組化方法確定了內源性maresin1 在限制小鼠過敏性肺部炎癥期間的短暫的變化。并通過外源性maresin1 干預增強調節性T 細胞的從頭合成，發現其以轉化生長因子β 依賴方式與2 型淋巴細胞相互作用顯著抑制炎性細胞因子的產生，從而減輕肺部炎癥。這暗示以maresin1 為基礎的新促炎癥消退介質可治療哮喘等慢性肺部炎性疾病。另外，在小鼠結腸炎的模型中，maresin1 除了能下調炎性介質表達，還抑制NF-κB 活化，并呈劑量依賴性減輕結腸炎癥損傷。
2. 1. 2 Maresin1 與血管炎癥
血管損傷將引起強大的炎癥反應，影響血管重構、心血管介入( 如血管成形術) 的遠期效益。已有實驗證明，maresin 1 在內皮細胞和血管平滑肌細胞中具有廣泛的抗炎作用，可減少單核細胞黏附和TNF-α 誘導產生活性氧。maresin1 通過下調黏附分子選擇素-E 和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶在這兩種細胞上的表達，可抑制NF-κB 的活化和增加細胞內腺苷環磷酸水平，結果表明Maresin 1 通過產生衰減促炎信號的表達對血管細胞起著恢復穩態作用。最近，在一項頸動脈結扎成年小鼠模型的實驗中，表明通過消退素D2 和maresin 1 全身用藥可影響動脈內膜血管重構的形成。在體外，消退素D2 和maresin 1 干預治療可抑制小鼠主動脈平滑肌細胞遷移和降低的TNF-α 刺激的p65( RelA，NF-κB3) 的轉位、過氧化物的生產及促炎基因單核細胞趨化蛋白1 的表達。在體內，在結扎頸動脈后的第4 日，消退素D2 和maresin 1 治療與減慢細胞增殖和中性粒細胞和巨噬細胞募集明顯相關，并且增加動脈壁炎癥消退型巨噬細胞的形成。這些結果表明，maresins 的出現可作為一種DHA 來源的新型炎癥消退家族調節血管損傷反應，治療血管炎性疾病。
2. 1. 3 Maresin1 減輕炎性疼痛及促進組織再生
急性或慢性炎癥將引起組織的紅腫熱痛及損傷，瞬時受體電位香草酸亞型1 表達于初級感覺神經元并在介導疼痛和受傷后痛覺過敏中起重要作用。實驗通過小鼠足底注射辣椒素引起的炎性疼痛中發現，maresin1 呈劑量依賴性地抑制發生在神經元的瞬時受體電位V1 電流，阻斷辣椒素誘導的內向電流，從而減輕小鼠炎癥性疼痛。另外還發現，maresin1可減輕小鼠腹腔注射化療劑長春新堿引起的化療后神經性疼痛。無脊椎屬渦蟲是能夠快速再生的簡單生物，在手術切除其前部并暴露于促消退介質研究中，發現maresin1 的生物合成在受傷的渦蟲中被激活，并呈劑量依賴性刺激組織再生，在100 nmol /L 濃度時，maresin1 和消退素E1 均可增強組織的再生率，這些結果表明，maresin1 為促進器官組織再生及減輕炎性疼痛提供了新的代謝途徑。最近在通過大腸埃希菌感染小鼠的脾臟、人脾，血、膿毒癥患者研究中，發現兩種新的分子結構即maresin 硫代結合物，證據表明，這些maresin 硫代結合物也可呈劑量依賴型，通過增強巨噬細胞吞噬細菌積極促進急性炎癥消退和促進組織再生。
2. 2 Maresin2 的生物學效應
maresin2 是DHA 通過活化的巨噬細胞在12-脂加氧酶和可溶性環氧化物水解酶共同作用下所產生的氧化代謝物，其可通過阻滯中性粒細胞浸潤并刺激巨噬細胞清除凋亡的中性粒細胞而發揮抗炎作用。在酵母聚糖刺激小鼠產生腹膜炎的實驗中，maresin2 在小鼠腹膜炎中表現出有效的抗炎和促消退作用，研究證明1 ng 劑量即可減少40% 中性粒細胞浸潤，當10 pmol /L 劑量時可增強酵母聚糖刺激90%巨噬細胞發揮清除凋亡中性粒細胞作用。研究也發現，maresin2 在限制中性粒細胞浸潤方面作用可等同于maresin1，而maresin1 在增強巨噬細胞吞噬作用上比maresin2 更有效。目前關于maresin2 的研究還很有限，需要更多的實驗來探索其生物學效應及作用機制。
2. 3 Maresin-LS 的生物學效應糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，也是一種全身低度炎癥性疾病，目前已公認，炎癥在糖尿病發病機制中起重要作用，炎癥不僅由一系列促炎介質所推動，機體還存在一整套炎癥自限機制來精密地調控炎癥的發展和消退。由于自限機制的存在，炎癥在發展到合適階段，致炎源被有效控制后，機體產生內源性促炎癥消退介質，迅速清除炎性細胞和促炎介質、主動參與損傷組織的修復，炎癥反應得以及時終止，而促炎癥消退介質的分泌不足或功能不全引起炎癥不能及時消退是炎癥走向慢性化的關鍵環節。在模擬選定的糖尿病傷口的條件下，糖尿病控制糖尿病模型組小鼠與非糖尿病控制的正常組小鼠比較巨噬細胞生產較多TNF-α 和血栓素2，說明過度的炎癥可激活糖尿病，而maresin-LS 很大程度上可減少TNF-α 和血栓素2 的產生，從而減輕糖尿病的炎癥激活。
另外，實驗使用液相色譜-串聯質譜聯用技術發現不同類型的細胞合成maresin-L1(14S，22-diHDHA) 和maresin-L2 (14R，22-HDHA) 的生物能力不同。它們在細胞中產生的水平分別為單核細胞> 血小板> 中性粒細胞。淋巴細胞不能產生可檢測水平的這些分子，而人血漿本身并不包含或產生可檢測maresin-LS，雖然能適當地促進maresin-LS在血細胞中的產生，但它并不能改變以上的排列順序，這些研究結果表明，不同的血細胞均以自分泌或旁分泌因子方式產生不同劑量的maresin-LS，因此這些細胞在切口愈合的功能上也有所不同。
Hong 等預測，因為糖尿病損害巨噬細胞修復功能，所以糖尿病會影響巨噬細胞生產maresin-LS，這一預測通過糖尿病模型組小鼠和正常組小鼠比較研究得到證實。他們發現，正常組小鼠比糖尿病模型組小鼠產生更多maresin-LS，這表明糖尿病導致maresin-LS 生成不足。
由于糖尿病損害巨噬細胞修復功能并影響maresin-LS 形成，且巨噬細胞產生14S，21R-diHDHAs可恢復糖尿病巨噬細胞修復功能。Hong 等通過maresin-LS 預處理糖尿病和非糖尿病小鼠的成纖維細胞或上皮細胞觀察其在創傷愈合中功能的恢復情況，研究證明maresin-LS 以自分泌/旁分泌方式通過促進上皮細胞和成纖維細胞的遷移修復糖尿病的巨噬細胞功能，早有研究表明活化巨噬細胞產生肝細胞生長因子，從而加速切口愈合和單核細胞遷移，實驗證明肝細胞生長因子在糖尿病模型組小鼠的分泌比正常組小鼠顯著少，maresin-LS 之所以恢復糖尿病巨噬細胞修復功能，在某種程度上，是因為促進生長因子的產生。對maresin-LS 生物合成和其作用機制的初步認識，有可能提供一種更好治療糖尿病傷口的選擇。
3 展望
炎癥消退已成為炎癥研究的新方向，促進炎癥消退也成為炎癥治療的一種新策略。以內源性抗炎介質及其穩定類似物為基礎合成具有抗炎、促炎癥消退作用的藥物有重要的臨床意義。在急性或慢性炎癥相關性疾病中，maresins 通過限制中性粒細胞的浸潤、增強巨噬細胞吞噬作用、減少促炎因子的產生、抑制NF-κB 的活化等機制對機體起著保護作用。因此，maresins 作為強效炎癥自限因子有望成為極具開發前景的抗炎干預新藥靶。
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