早期應(yīng)用加巴噴丁治療老年帶狀皰疹神經(jīng)痛的效果

早期應(yīng)用加巴噴丁治療老年帶狀皰疹神經(jīng)痛的效果

　　[摘要] 目的 探討早期應(yīng)用加巴噴丁治療老年帶狀皰疹神經(jīng)痛的效果和安全性。 方法 選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院皮膚科門診2014年1月～2015年3月就診的年齡≥60歲、視覺模擬(VAS)評(píng)分>4分的急性期帶狀皰疹患者80例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組各40例。對(duì)照組常規(guī)予更昔洛韋抗病毒和甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，治療組在此基礎(chǔ)上給予加巴噴丁，評(píng)價(jià)連續(xù)用藥1、2、4周后疼痛的緩解情況及不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療1周后，治療組VAS評(píng)分[(5.53±0.21)分]較對(duì)照組[(6.92±0.23)分]明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05);治療神經(jīng)痛有效率(90.0%)高于對(duì)照組(70.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。治療4周后，治療組VAS評(píng)分[(2.20±0.11)分]明顯低于對(duì)照組[(3.41±0.26)分]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05);治療神經(jīng)痛有效率(100.0%)高于對(duì)照組(90.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。治療組治療帶狀皰疹的疼痛緩解時(shí)間、疼痛緩解程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05);頭暈、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)，但無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。 結(jié)論 早期應(yīng)用加巴噴丁對(duì)老年帶狀皰疹的神經(jīng)痛有顯著緩解作用，可能會(huì)降低后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，具有臨床使用價(jià)值。

　　[關(guān)鍵詞] 加巴噴丁;神經(jīng)痛;帶狀皰疹

　　帶狀皰疹作為皮膚科常見的疾病之一，是由水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)引起的急性炎癥性皮膚病。對(duì)老年患者而言，該病導(dǎo)致的神經(jīng)痛較重，時(shí)間較長(zhǎng)，且后遺神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)的發(fā)生率較高，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。有研究認(rèn)為，PHN的發(fā)生與年齡和急性期的疼痛程度相關(guān)，此外還與患者的機(jī)體以及社會(huì)因素相關(guān)[1]。因此，治療老年性帶狀皰疹的重要環(huán)節(jié)就是減輕急性期神經(jīng)痛和預(yù)防后遺神經(jīng)痛的發(fā)生，這也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。近年來，新型抗癲癇藥物加巴噴丁被認(rèn)為是治療PHN的一種有效的藥物，多用于帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的治療。早期應(yīng)用加巴噴丁治療老年帶狀皰疹是否可以有效緩解急性期神經(jīng)痛，是否可以有效降低PHN的發(fā)生，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道較少。筆者選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)收治的≥60歲并有顯著神經(jīng)痛的帶狀皰疹病毒急性感染患者80例，在常規(guī)抗病毒治療基礎(chǔ)上，早期加用加巴噴丁口服，探討其臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

　　1、資料與方法

　　1.1 一般資料

　　選取我院皮膚科門診2014年1月～2015年3月就診的急性期帶狀皰疹患者80例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組各40例。治療組：男22例，女18例，平均年齡為(67.32±18.18)歲，平均病程為(3.22±1.77)d，視覺模擬(VAS)評(píng)分為(7.83±0.22)分;對(duì)照組：男24，女16例，平均年齡為(64.32±17.76)歲，平均病程為(3.53±1.37)d，VAS評(píng)分為(7.70±0.19)分;兩組在性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)，具有可比性。

　　1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

　　納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥60歲，病程1～5 d;②有帶狀皰疹的典型皮損和神經(jīng)痛(VAS評(píng)分>3分);③就診前未使用過任何抗病毒藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎等其他臟器功能不全者，患有系統(tǒng)性疾病、腫瘤者;②長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑或全身衰竭者;③對(duì)更昔洛韋、加巴噴丁和甲鈷胺過敏者。

　　1.3 治療方法

　　所有患者均進(jìn)行1周抗病毒、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的基礎(chǔ)治療：更昔洛韋注射液(安徽衛(wèi)康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051041)0.25 g靜滴，1次/d;甲鈷胺(衛(wèi)材中國(guó)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030812)0.5 mg口服，3次/d。在此基礎(chǔ)上，治療組加用加巴噴丁膠囊(徐州恩華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051068)口服，劑量自300 mg/d(晚上1次)起，第2天600 mg(中午、晚上各1次)，第3天900 mg(早晨、中午、晚上各1次)。第4天開始根據(jù)患者服藥后疼痛的緩解程度，每2～3天調(diào)整1次劑量，直至疼痛得到顯著緩解，然后以此劑量維持，療程4周，最大劑量可增至3600 mg/d，3次/d。期間，如果出現(xiàn)不耐受的不良反應(yīng)立即中止治療。治療組中36例患者1周內(nèi)維持鎮(zhèn)痛劑量增為1800 mg，4例患者1周內(nèi)維持鎮(zhèn)痛劑量為1200 mg。

　　1.4 鎮(zhèn)痛效果判定標(biāo)準(zhǔn)

　　治療前和治療后疼痛強(qiáng)度的變化按照國(guó)際通用的VAS判斷。0分：無痛;1～3分：輕度疼痛;4～6分：中度疼痛(疼痛明顯，睡眠受影響);7～9分：重度疼痛(疼痛劇烈，被動(dòng)體位、難以入睡);10分為劇痛(想象中的極度疼痛)。治療第1、2、4周分別對(duì)兩組患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛效果判定，顯效：VAS評(píng)分下降≥3分;有效：1分≤VAS評(píng)分下降<3分，;無效：VAS評(píng)分無下降或下降<1分。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

　　1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

　　采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　2、結(jié)果

　　2.1 治療前后兩組VAS評(píng)分比較

　　治療前，兩組VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)。治療后1、2、4周治療組VAS較對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。見表1。

　　2.2 兩組治療神經(jīng)痛效果比較

　　治療1周后，治療組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。治療4周后，治療組治療全部有效，疼痛均有明顯緩解，有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。說明治療組治療神經(jīng)痛顯效快，有效率高。見表2。

　　2.3 兩組不良反應(yīng)情況

　　治療組中有13例出現(xiàn)頭暈，4例出現(xiàn)嗜睡、1例出現(xiàn)惡心嘔吐，不良反應(yīng)多見于開始用藥1～3 d內(nèi)，一般為輕度或一過性，經(jīng)解釋溝通后能耐受者繼續(xù)服用，未作特殊處理。治療觀察期間，無患者退出，所有患者均未出現(xiàn)其他系統(tǒng)損害。對(duì)照組僅有3例出現(xiàn)頭暈，治療組的不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。見表3。

　　3、討論

　　帶狀皰疹神經(jīng)痛表現(xiàn)常由脊髓后索受累、神經(jīng)炎癥或壞死所致[2]，可以發(fā)生在皮損出現(xiàn)之前，皮損出現(xiàn)之時(shí)，以及在皮損消退之后1個(gè)月甚至數(shù)年。目前國(guó)際上公認(rèn)的PHN定義為發(fā)生帶狀皰疹后1個(gè)月仍有神經(jīng)疼痛或復(fù)發(fā)性疼痛的病理神經(jīng)痛疾病[2]，而老年人是PHN的高發(fā)人群。多項(xiàng)研究表明，年齡是帶狀皰疹發(fā)病最主要也是最關(guān)鍵的影響因素之一，這可能和人體逐漸衰退的免疫功能密切相關(guān)。機(jī)體初次感染VZV誘發(fā)水痘后，產(chǎn)生的抗體隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸降低，直至消失。尤其老年患者，其免疫機(jī)能下降，清除病毒、神經(jīng)修復(fù)的能力減弱，因此得PHN的概率增大[3]。有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)[4]，一旦轉(zhuǎn)化成PHN，只有不到一半的患者能減輕50%的疼痛，治療的難度將大大提升，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

　　帶狀皰疹引發(fā)的疼痛為神經(jīng)病理性疼痛，疼痛越劇烈的患者，意味著神經(jīng)受損的程度越重，目前認(rèn)為PHN發(fā)生的機(jī)制包括外周機(jī)制、中樞機(jī)制和免疫機(jī)制等，具體如受損神經(jīng)纖維的異位放電、受損神經(jīng)元沖動(dòng)信號(hào)的交互混傳導(dǎo)致痛覺超敏、脊髓背角神經(jīng)元的敏化、脊髓抑制性神經(jīng)元的功能下降和中樞敏化等，一旦中樞敏化形成，即使是輕微的非傷害性刺激都可以引起脊疼痛信號(hào)的產(chǎn)生，引起觸誘發(fā)痛、痛覺過敏、感覺過敏等PHN的臨床表現(xiàn)。因此患者在患病早期周圍神經(jīng)末梢至中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)生理病理的改變，如背根神經(jīng)節(jié)的炎性反應(yīng)、細(xì)胞減少、膠原沉著及瘢痕形成、脊髓背角的退行性變化等直接影響到疾病的發(fā)展，因此，早期充分積極的治療是防止PHN發(fā)生的有效手段。治療帶狀皰疹的基礎(chǔ)用藥是抗病毒藥物，通過抑制病毒復(fù)制擴(kuò)散，從而達(dá)到減輕皮膚癥狀，緩解急性神經(jīng)疼痛的目標(biāo)，同時(shí)降低PHN發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5];另一方面，Baron等[6]認(rèn)為，防治PHN的最佳方法便是早期控制疼痛。國(guó)內(nèi)也有文獻(xiàn)[7-8]指出，早期使用神經(jīng)病理性疼痛藥物，能有效減輕疼痛。

　　2002年，作為一線抗驚厥藥物，加巴噴丁成為第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療PHN的藥物。作用機(jī)制包括：①拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體;②抑制γ-氨基丁酸(GABA)穿入通路;③拮抗脊髓后角神經(jīng)元突觸鈣通道;④提高GABA體內(nèi)合成量并減少其降解;其中機(jī)制①和③被認(rèn)為是其最主要途徑[9]，加巴噴丁的中樞鎮(zhèn)靜作用確切，能顯著抑制中樞及外周神經(jīng)異常放電，緩解疼痛，被認(rèn)為是治療神經(jīng)病理性疼痛的首選藥物。并且，研究證實(shí)加巴噴丁與其他藥物無臨床相關(guān)的相互作用，以原形通過腎臟排泄，不經(jīng)肝臟代謝，臨床應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者耐受性好，依從性高[10]。

　　臨床發(fā)現(xiàn)，在皮損出現(xiàn)48～72 h內(nèi)就開始足量抗病毒藥物治療者效果最佳[11]。但對(duì)于在老年帶狀皰疹急性期使用加巴噴丁能否快速緩解神經(jīng)痛、能否有效降低PHN的發(fā)生，以及老年人使用的不良反應(yīng)等方面的報(bào)道仍較少。本研究結(jié)果顯示，治療組大多數(shù)患者(90.0%)在1800 mg/d的劑量就可以比較滿意地緩解神經(jīng)痛，在服藥1～2周時(shí)神經(jīng)痛程度較對(duì)照組有顯著緩解(P < 0.05)，提示對(duì)于60歲以上的老年人，早期服用加巴噴丁可以在更短的時(shí)間內(nèi)迅速緩解神經(jīng)痛;兩組在治療4周時(shí)VAS評(píng)分治療組降低程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，治療組35例(87.5%)患者疼痛顯著緩解，提示老年帶狀皰疹急性期較早期應(yīng)用加巴噴丁可有效降低PHN的發(fā)生。

　　觀察期內(nèi)，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，以頭暈、嗜睡為主，多發(fā)生在服藥1～3 d內(nèi)，后可逐漸緩解，繼續(xù)服藥。1例患者發(fā)生惡心嘔吐一次，停藥兩天后繼續(xù)小劑量服用，沒有再發(fā)生惡心嘔吐，僅表現(xiàn)為頭暈。全部入組患者均能配合完成治療，且未造成其它不良反應(yīng)。因此，早期口服加巴噴丁膠囊對(duì)于帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛能迅速緩解，縮短病程，減少PHN的發(fā)生率，且無明顯的不良反應(yīng)，對(duì)老年患者安全有效。臨床上皮膚科或神經(jīng)科醫(yī)師多將加巴噴丁應(yīng)用于PHN的治療，有一項(xiàng)Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)了加巴噴丁治療PHN的療效和安全性，結(jié)論是現(xiàn)有臨床證據(jù)表明，加巴噴丁治療PHN療效顯著，治療保留率高;也應(yīng)注意頭暈、嗜睡、水腫等不良反應(yīng)[12]。加巴噴丁能夠顯著緩解疼痛，改善睡眠，提高生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)表現(xiàn)輕微，大多數(shù)患者未因加巴噴丁的不良反應(yīng)或其它相關(guān)因素而放棄治療，因而是一種比較理想的抗神經(jīng)病理性疼痛藥物。

　　現(xiàn)在，越來越多皮膚科醫(yī)師將目光投諸于加巴噴丁的早期應(yīng)用，帶狀皰疹的臨床早期診斷和綜合治療有利于皮膚的愈合，并且有利于減少PHN的發(fā)生率和縮短病程[13-14]。另外，加巴噴丁治療急性期疼痛劑量多明顯小于PHN的治療劑量，從而表現(xiàn)為有效治療劑量小，起效迅速，療效顯著，不良反應(yīng)少，并且有良好的穩(wěn)定性和連續(xù)性。國(guó)外研究示加巴噴丁多種劑量對(duì)于治療帶狀皰疹急性期疼痛都是有效的，其中600 mg/d的劑量就安全性和有效性來評(píng)價(jià)的話是最合適的劑量[15]。另有報(bào)道稱加巴噴丁不同加量方法治療老年帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛均有效，但3次/d服用，每次劑量從100 mg起漸加量的方法患者耐受性更好[16]。

　　此外，目前國(guó)內(nèi)用于治療PHN的另一種新型藥物為普瑞巴林，有研究稱加巴噴丁和普瑞巴林對(duì)PHN的治療均顯示了較好的療效，但后者減輕疼痛的效果更為顯著，在改善睡眠方面也優(yōu)于加巴噴丁[17]。亦有研究表示普瑞巴林與加巴噴丁治療效果相當(dāng)，普瑞巴林的治療費(fèi)用高于加巴噴丁[18]。普瑞巴林用于帶狀皰疹急性期治療較少，因其費(fèi)用較高較難在臨床普遍推廣。

　　PHN的發(fā)生往往嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，如何從源頭上防止其發(fā)生對(duì)于控制PHN的發(fā)生率意義重大。目前國(guó)外認(rèn)為預(yù)防PHN的有效策略有：帶狀皰疹疫苗、加巴噴丁、阿米替林和經(jīng)皮神經(jīng)電刺激療法[19]。雖然疫苗對(duì)于預(yù)防PHN和帶狀皰疹的發(fā)生有效率分別達(dá)到66.5%和51.3%，在美國(guó)50歲以上人群中應(yīng)用廣泛，但其僅能維持?jǐn)?shù)年。加拿大帶狀皰疹防治研究會(huì)指出疫苗對(duì)預(yù)防帶狀皰疹有效，并采用建模分析的方法對(duì)其進(jìn)行效果及生物安全性的分析，提出針對(duì)65～69歲年齡組的老年人群實(shí)施接種，可有效地防止帶狀皰疹的發(fā)生，發(fā)揮疫苗的最佳效力[20]。還有最新研究認(rèn)為帶狀皰疹急性期接種疫苗的患者中，女性患者可有效減少PHN的發(fā)生，這種性別差異可能反映了保健模式的不同[21]。我國(guó)目前尚無此種疫苗，加巴噴丁如能在帶狀皰疹起疹72 h內(nèi)及時(shí)應(yīng)用并維持4～8周，則可成為有效防止PH發(fā)生的重要且可行的手段。

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