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早期應用加巴噴丁治療老年帶狀皰疹神經痛的效果
[摘要] 目的 探討早期應用加巴噴丁治療老年帶狀皰疹神經痛的效果和安全性。 方法 選取南京醫科大學附屬南京醫院皮膚科門診2014年1月～2015年3月就診的年齡≥60歲、視覺模擬(VAS)評分>4分的急性期帶狀皰疹患者80例，根據隨機數字表法分為治療組和對照組，每組各40例。對照組常規予更昔洛韋抗病毒和甲鈷胺營養神經治療，治療組在此基礎上給予加巴噴丁，評價連續用藥1、2、4周后疼痛的緩解情況及不良反應。 結果 治療1周后，治療組VAS評分[(5.53±0.21)分]較對照組[(6.92±0.23)分]明顯下降，差異有統計學意義(P < 0.05);治療神經痛有效率(90.0%)高于對照組(70.0%)，差異有統計學意義(P < 0.05)。治療4周后，治療組VAS評分[(2.20±0.11)分]明顯低于對照組[(3.41±0.26)分]，差異有統計學意義(P < 0.05);治療神經痛有效率(100.0%)高于對照組(90.0%)，差異有統計學意義(P < 0.05)。治療組治療帶狀皰疹的疼痛緩解時間、疼痛緩解程度明顯優于對照組，差異有統計學意義(P < 0.05);頭暈、嗜睡等不良反應發生率高于對照組，差異有統計學意義(P < 0.05)，但無其他嚴重不良反應。 結論 早期應用加巴噴丁對老年帶狀皰疹的神經痛有顯著緩解作用，可能會降低后遺神經痛的發生率，且無嚴重不良反應，具有臨床使用價值。
[關鍵詞] 加巴噴丁;神經痛;帶狀皰疹
帶狀皰疹作為皮膚科常見的疾病之一，是由水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)引起的急性炎癥性皮膚病。對老年患者而言，該病導致的神經痛較重，時間較長，且后遺神經痛(postherpetic neuralgia，PHN)的發生率較高，嚴重影響生活質量。有研究認為，PHN的發生與年齡和急性期的疼痛程度相關，此外還與患者的機體以及社會因素相關[1]。因此，治療老年性帶狀皰疹的重要環節就是減輕急性期神經痛和預防后遺神經痛的發生，這也是臨床關注的重點。近年來，新型抗癲癇藥物加巴噴丁被認為是治療PHN的一種有效的藥物，多用于帶狀皰疹后遺神經痛的治療。早期應用加巴噴丁治療老年帶狀皰疹是否可以有效緩解急性期神經痛，是否可以有效降低PHN的發生，國內文獻報道較少。筆者選取南京醫科大學附屬南京醫院(以下簡稱“我院”)收治的≥60歲并有顯著神經痛的帶狀皰疹病毒急性感染患者80例，在常規抗病毒治療基礎上，早期加用加巴噴丁口服，探討其臨床療效及安全性，現報道如下：
1、資料與方法
1.1 一般資料
選取我院皮膚科門診2014年1月～2015年3月就診的急性期帶狀皰疹患者80例，根據隨機數字表法分為治療組和對照組，每組各40例。治療組：男22例，女18例，平均年齡為(67.32±18.18)歲，平均病程為(3.22±1.77)d，視覺模擬(VAS)評分為(7.83±0.22)分;對照組：男24，女16例，平均年齡為(64.32±17.76)歲，平均病程為(3.53±1.37)d，VAS評分為(7.70±0.19)分;兩組在性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P > 0.05)，具有可比性。
1.2 納入及排除標準
納入標準：①患者年齡≥60歲，病程1～5 d;②有帶狀皰疹的典型皮損和神經痛(VAS評分>3分);③就診前未使用過任何抗病毒藥物。排除標準：①嚴重心、肝、腎等其他臟器功能不全者，患有系統性疾病、腫瘤者;②長期應用免疫抑制劑或全身衰竭者;③對更昔洛韋、加巴噴丁和甲鈷胺過敏者。
1.3 治療方法
所有患者均進行1周抗病毒、營養神經的基礎治療：更昔洛韋注射液(安徽衛康制藥有限公司，國藥準字H20051041)0.25 g靜滴，1次/d;甲鈷胺(衛材中國藥業有限公司，國藥準字H20030812)0.5 mg口服，3次/d。在此基礎上，治療組加用加巴噴丁膠囊(徐州恩華制藥有限公司，國藥準字H20051068)口服，劑量自300 mg/d(晚上1次)起，第2天600 mg(中午、晚上各1次)，第3天900 mg(早晨、中午、晚上各1次)。第4天開始根據患者服藥后疼痛的緩解程度，每2～3天調整1次劑量，直至疼痛得到顯著緩解，然后以此劑量維持，療程4周，最大劑量可增至3600 mg/d，3次/d。期間，如果出現不耐受的不良反應立即中止治療。治療組中36例患者1周內維持鎮痛劑量增為1800 mg，4例患者1周內維持鎮痛劑量為1200 mg。
1.4 鎮痛效果判定標準
治療前和治療后疼痛強度的變化按照國際通用的VAS判斷。0分：無痛;1～3分：輕度疼痛;4～6分：中度疼痛(疼痛明顯，睡眠受影響);7～9分：重度疼痛(疼痛劇烈，被動體位、難以入睡);10分為劇痛(想象中的極度疼痛)。治療第1、2、4周分別對兩組患者進行鎮痛效果判定，顯效：VAS評分下降≥3分;有效：1分≤VAS評分下降<3分，;無效：VAS評分無下降或下降<1分�？傆行�=(顯效例數+有效例數)/總病例數×100%。
1.5 統計學方法
采用統計軟件SPSS 20.0對數據進行分析，正態分布計量資料以均數±標準差(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗;計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。
2、結果
2.1 治療前后兩組VAS評分比較
治療前，兩組VAS評分差異無統計學意義(P > 0.05)。治療后1、2、4周治療組VAS較對照組明顯下降，差異有統計學意義(P < 0.05)。見表1。
2.2 兩組治療神經痛效果比較
治療1周后，治療組有效率高于對照組，差異有統計學意義(P < 0.05)。治療4周后，治療組治療全部有效，疼痛均有明顯緩解，有效率高于對照組，差異有統計學意義(P < 0.05)。說明治療組治療神經痛顯效快，有效率高。見表2。
2.3 兩組不良反應情況
治療組中有13例出現頭暈，4例出現嗜睡、1例出現惡心嘔吐，不良反應多見于開始用藥1～3 d內，一般為輕度或一過性，經解釋溝通后能耐受者繼續服用，未作特殊處理。治療觀察期間，無患者退出，所有患者均未出現其他系統損害。對照組僅有3例出現頭暈，治療組的不良反應總發生率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P < 0.05)。見表3。
3、討論
帶狀皰疹神經痛表現常由脊髓后索受累、神經炎癥或壞死所致[2]，可以發生在皮損出現之前，皮損出現之時，以及在皮損消退之后1個月甚至數年。目前國際上公認的PHN定義為發生帶狀皰疹后1個月仍有神經疼痛或復發性疼痛的病理神經痛疾病[2]，而老年人是PHN的高發人群。多項研究表明，年齡是帶狀皰疹發病最主要也是最關鍵的影響因素之一，這可能和人體逐漸衰退的免疫功能密切相關。機體初次感染VZV誘發水痘后，產生的抗體隨著年齡的增長而逐漸降低，直至消失。尤其老年患者，其免疫機能下降，清除病毒、神經修復的能力減弱，因此得PHN的概率增大[3]。有文獻統計[4]，一旦轉化成PHN，只有不到一半的患者能減輕50%的疼痛，治療的難度將大大提升，嚴重影響患者生活質量。
帶狀皰疹引發的疼痛為神經病理性疼痛，疼痛越劇烈的患者，意味著神經受損的程度越重，目前認為PHN發生的機制包括外周機制、中樞機制和免疫機制等，具體如受損神經纖維的異位放電、受損神經元沖動信號的交互混傳導致痛覺超敏、脊髓背角神經元的敏化、脊髓抑制性神經元的功能下降和中樞敏化等，一旦中樞敏化形成，即使是輕微的非傷害性刺激都可以引起脊疼痛信號的產生，引起觸誘發痛、痛覺過敏、感覺過敏等PHN的臨床表現。因此患者在患病早期周圍神經末梢至中樞神經系統神經生理病理的改變，如背根神經節的炎性反應、細胞減少、膠原沉著及瘢痕形成、脊髓背角的退行性變化等直接影響到疾病的發展，因此，早期充分積極的治療是防止PHN發生的有效手段。治療帶狀皰疹的基礎用藥是抗病毒藥物，通過抑制病毒復制擴散，從而達到減輕皮膚癥狀，緩解急性神經疼痛的目標，同時降低PHN發生的風險[5];另一方面，Baron等[6]認為，防治PHN的最佳方法便是早期控制疼痛。國內也有文獻[7-8]指出，早期使用神經病理性疼痛藥物，能有效減輕疼痛。
2002年，作為一線抗驚厥藥物，加巴噴丁成為第一個被美國FDA批準用于治療PHN的藥物。作用機制包括：①拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體;②抑制γ-氨基丁酸(GABA)穿入通路;③拮抗脊髓后角神經元突觸鈣通道;④提高GABA體內合成量并減少其降解;其中機制①和③被認為是其最主要途徑[9]，加巴噴丁的中樞鎮靜作用確切，能顯著抑制中樞及外周神經異常放電，緩解疼痛，被認為是治療神經病理性疼痛的首選藥物。并且，研究證實加巴噴丁與其他藥物無臨床相關的相互作用，以原形通過腎臟排泄，不經肝臟代謝，臨床應用未發現嚴重不良反應，患者耐受性好，依從性高[10]。
臨床發現，在皮損出現48～72 h內就開始足量抗病毒藥物治療者效果最佳[11]。但對于在老年帶狀皰疹急性期使用加巴噴丁能否快速緩解神經痛、能否有效降低PHN的發生，以及老年人使用的不良反應等方面的報道仍較少。本研究結果顯示，治療組大多數患者(90.0%)在1800 mg/d的劑量就可以比較滿意地緩解神經痛，在服藥1～2周時神經痛程度較對照組有顯著緩解(P < 0.05)，提示對于60歲以上的老年人，早期服用加巴噴丁可以在更短的時間內迅速緩解神經痛;兩組在治療4周時VAS評分治療組降低程度明顯優于對照組，治療組35例(87.5%)患者疼痛顯著緩解，提示老年帶狀皰疹急性期較早期應用加巴噴丁可有效降低PHN的發生。
觀察期內，治療組不良反應發生率高于對照組，以頭暈、嗜睡為主，多發生在服藥1～3 d內，后可逐漸緩解，繼續服藥。1例患者發生惡心嘔吐一次，停藥兩天后繼續小劑量服用，沒有再發生惡心嘔吐，僅表現為頭暈。全部入組患者均能配合完成治療，且未造成其它不良反應。因此，早期口服加巴噴丁膠囊對于帶狀皰疹急性期神經痛能迅速緩解，縮短病程，減少PHN的發生率，且無明顯的不良反應，對老年患者安全有效。臨床上皮膚科或神經科醫師多將加巴噴丁應用于PHN的治療，有一項Meta分析系統評價了加巴噴丁治療PHN的療效和安全性，結論是現有臨床證據表明，加巴噴丁治療PHN療效顯著，治療保留率高;也應注意頭暈、嗜睡、水腫等不良反應[12]。加巴噴丁能夠顯著緩解疼痛，改善睡眠，提高生活質量，且不良反應表現輕微，大多數患者未因加巴噴丁的不良反應或其它相關因素而放棄治療，因而是一種比較理想的抗神經病理性疼痛藥物。
現在，越來越多皮膚科醫師將目光投諸于加巴噴丁的早期應用，帶狀皰疹的臨床早期診斷和綜合治療有利于皮膚的愈合，并且有利于減少PHN的發生率和縮短病程[13-14]。另外，加巴噴丁治療急性期疼痛劑量多明顯小于PHN的治療劑量，從而表現為有效治療劑量小，起效迅速，療效顯著，不良反應少，并且有良好的穩定性和連續性。國外研究示加巴噴丁多種劑量對于治療帶狀皰疹急性期疼痛都是有效的，其中600 mg/d的劑量就安全性和有效性來評價的話是最合適的劑量[15]。另有報道稱加巴噴丁不同加量方法治療老年帶狀皰疹急性期神經痛均有效，但3次/d服用，每次劑量從100 mg起漸加量的方法患者耐受性更好[16]。
此外，目前國內用于治療PHN的另一種新型藥物為普瑞巴林，有研究稱加巴噴丁和普瑞巴林對PHN的治療均顯示了較好的療效，但后者減輕疼痛的效果更為顯著，在改善睡眠方面也優于加巴噴丁[17]。亦有研究表示普瑞巴林與加巴噴丁治療效果相當，普瑞巴林的治療費用高于加巴噴丁[18]。普瑞巴林用于帶狀皰疹急性期治療較少，因其費用較高較難在臨床普遍推廣。
PHN的發生往往嚴重影響患者的生活質量，如何從源頭上防止其發生對于控制PHN的發生率意義重大。目前國外認為預防PHN的有效策略有：帶狀皰疹疫苗、加巴噴丁、阿米替林和經皮神經電刺激療法[19]。雖然疫苗對于預防PHN和帶狀皰疹的發生有效率分別達到66.5%和51.3%，在美國50歲以上人群中應用廣泛，但其僅能維持數年。加拿大帶狀皰疹防治研究會指出疫苗對預防帶狀皰疹有效，并采用建模分析的方法對其進行效果及生物安全性的分析，提出針對65～69歲年齡組的老年人群實施接種，可有效地防止帶狀皰疹的發生，發揮疫苗的最佳效力[20]。還有最新研究認為帶狀皰疹急性期接種疫苗的患者中，女性患者可有效減少PHN的發生，這種性別差異可能反映了保健模式的不同[21]。我國目前尚無此種疫苗，加巴噴丁如能在帶狀皰疹起疹72 h內及時應用并維持4～8周，則可成為有效防止PH發生的重要且可行的手段。
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